С.В. ЗАЙЦЕВА, О.В. ЗАЙЦЕВА, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

В статье представлены современные данные об эпидемиологии острых респираторных инфекций, механизмах противовирусной защиты с учетом анатомо-физиологических особенностей иммунной системы детей и возможностях этиопатогенетической терапии. Основной акцент сделан на противовирусном и иммуномодулирующем препарате инозин пранобекс (Изопринозин), приведены литературные данные по применению инозина пранобекса у детей с респираторными инфекциями. Показаны эффективность и безопасность применения инозина пранобекса (Изопинозина) в педиатрической практике.
 
Несмотря на современные достижения медицины в ХХI в., уровень инфекционной заболеваемости не снижается. Первое место в структуре инфекционных болезней у взрослых и детей занимают острые респираторные заболевания (ОРЗ). Под термином ОРЗ объединяют этиологически разнородные инфекции респираторного тракта, имеющие сходную клиническую картину, которая обусловлена тропностью инфекционного фактора к эпителию дыхательных путей. Причинами ОРЗ могут быть вирусы, бактерии и атипичная микрофлора (микоплазма, хламидофилла, легионелла). Согласно данным государственного отчета Роспотребнадзора, в России заболеваемость ОРЗ у детей за 2012 г. составила более 28 млн (28 423 135), или 19 896,3 случая на 100 тыс. детей. Грипп за этот же период зарегистрирован у 24 638 тыс. детей, или 17,25 тыс. случаев на 100 тыс. детей [8].
Как известно, более 90% всех ОРЗ вызывают респираторные вирусы и грипп, что оправдывает использование термина острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). Наиболее значимыми в качестве этиологических факторов ОРВИ являются 7 семейств вирусов. Это ДНК-содержащие вирусы: adenoviridae (более 50 типов аденовирусов), parvoviridae – боковирус (2-го типа); РНК-содержащие вирусы: ortomyxoviridae – вирус гриппа, тип А, В, С; paramixoviridae – вирус парагриппа (4-го типа), респираторно-синцитиальный вирус (2-го типа), метапневмовирус (тип А, В); coronaviridae – коронавирус (5 типов); picornoviridae – риновирус (более 100 типов), энтеровирус (более 90 типов); reoviridae – реовирус. Все они весьма контагиозны, т. к. передаются воздушно-капельным путем [4].
Биологические свойства вирусов определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и клинические проявления заболевания. Результаты исследований свидетельствуют, что наиболее частыми возбудителями поражения нижних отделов респираторного тракта являются вирусы гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус. Верхние отделы чаще поражаются коронавирусами, аденовирусами и энтеро- и риновирусами, вирусами простого герпеса 1-го типа, вирусом Эпштейна – Барра, хотя нельзя исключить их роль в поражении нижних отделов дыхательных путей.
В условиях изменения социально-политической обстановки в стране, возрастающей миграции и частого отказа населения от вакцинации в последнее десятилетие в России отмечено ухудшение эпидемиологической ситуации по некоторым инфекциям, управляемым средствами специфической иммунопрофилактики. Согласно данным официальной статистики, заболеваемость корью в 2012 г. выросла в 3,3 раза и составила 1,47 на 100 тыс. населения (в 2011 г. – 0,44). В 2012 г. зарегистрировано 2 106 случаев кори в 58 субъектах Российской Федерации [1, 8].
Сохраняется неблагополучная эпидобстановка в стране и по распространенности ветряной оспой. По данным Федерального медико-биологического агентства России от 21 сентября 2012 г. (№32-024/612), за 7 мес. 2012 г. заболеваемость ветряной оспой увеличилась на 44,5% [26]. В Российской Федерации в 2012 г. в 2,7 раза увеличилась заболеваемость краснухой. Зарегистрировано 958 случаев, в т. ч. 141 случай у детей до 17 лет (в 2011 г. 358 и 52 случая соответственно). Показатель заболеваемости составил 0,67 на 100 тыс. населения против 0,25 в 2011 г. [8].
Помимо ранее «забытых инфекций» в мире все больше внимания уделяется проблеме возникновения новых штаммов вирусов, обладающих большой токсигенностью. В работах последних лет появились данные о новых респираторных вирусах, способствующих развитию тяжелых ОРВИ. Получены доказательства участия метапневмовируса и боковируса в развитии тяжелого бронхообструктивного синдрома у детей первых лет жизни. Длительное проспективное исследование, выполненное в Vanderbilt University (Нашвилл, США) с 1976 по 2001 г. выявило особую роль метапневмовируса в структуре ОРЗ у детей первых лет жизни. В ходе исследования было показано, что метапневмовирус часто способствует развитию бронхиолита (59%), крупа (18%) и пневмонии (8%), а в 15% случаев вызывает обострение бронхиальной астмы. В последующем исследовании, проходившем в 20032009 гг. в 3 штатах США, было установлено, что метапневмовирус вызывает 12% инфекций нижних отделов дыхательных путей у детей. Данный вирус особенно тяжело протекает у детей первых лет жизни. Именно им часто требовалась кислородная поддержка, а также длительное лечение в отделениях интенсивной терапии [30].
В 2005 г. в Швеции был идентифицирован бокавирус человека (HBoV), член семейства Parvoviridae. HBoV является частой причиной обструкции бронхов у юных пациентов и третьим по частоте обнаружения при ОРЗ вирусным агентом человека после респираторно-синцитиального и риновируса [28, 37].
В 2012 г. появились сведения о появлении новых штаммов коронавируса. Согласно ранее известным данным, коронавирусы вызывают преимущественно легкие поражения верхних дыхательных путей. Лишь у части детей отмечены случаи поражения бронхов и легких. Однако с сентября 2012 г. по май 2013 г. ВОЗ информировала о 34 случаях лабораторно подтвержденных случаях инфицирования людей новым штаммом коронавируса NCoV, который явился причиной 18 летальных исходов. Новый коронавирус был впервые идентифицирован и имел сходство с коронавирусом – возбудителем тяжелого острого респираторного синдрома («атипичная пневмония»), вызвавшим гибель более 800 человек в 2003 г. [39].
Еще одна проблема  это изменение антигенной структуры вирусов гриппа. В последние годы появились новые токсигенные штаммы гриппа, которые могут быть причиной эпидемий и пандемий в человеческой популяции. Так, 31 марта 2013 г. комиссия Китая по здравоохранению и планированию семьи известила ВОЗ о трех случаях инфицирования людей ранее не известным штаммом гриппа A(H7N9). Данный вирус ранее был выделен от птиц. Вспышки заболеваний среди птиц были описаны ранее в Нидерландах, Японии, США. Как сообщает европейский центр по контролю за заболеваемостью, новый вирус гриппа A(H7N9) отличается большей трансмиссивностью от животного к человеку. Имеется и клинические особенности данного возбудителя. Он вызывает тяжелый респираторный синдром, развитие дыхательной недостаточности и характеризуется высокой летальностью. Так, из 63 человек, заболевших в мартеапреле 2013 г. в Китае 14 имели летальный исход как следствие тяжелой пневмонии и дыхательной недостаточности [33].
Таким образом, необходимо отметить, что ОРВИ в современном мире нередко имеют тяжелое течение с развитием осложнений. Это обусловлено как появлением ранее «исчезнувших» инфекционных заболеваний, так и появлением новых вирусов. Данные вирусы имеют тенденцию к постоянному изменению. Это способствует формированию, высокотоксигенных, резистентных к этиотропным препаратам штаммов вирусов. Отсутствие иммунологической памяти к ним в популяции, а также формирование резистентности к существующим этиотропным препаратам способствует быстрому распространению и тяжелому течению ОРВИ. Именно этим обусловлена необходимость постоянного изучения механизмов развития инфекционного процесса и выработки способов повышения иммунной защиты организма.
Итак, для развития острого вирусного заболевания необходимо взаимодействие макроорганизма и вируса. Попадание в организм вирусных частиц неравнозначно инфицированию. Для возникновения и развития инфекционного процесса необходимо внедрение и репродукция вируса в клетках хозяина. Однако для этого вирус должен преодолеть барьеры, которые стоят на его пути в организме ребенка. В то же время любое внедрение инфекционного агента активирует весь арсенал неспецифических факторов и адаптивного иммунитета человека.
Первоначально проникновению вирусов в организм противостоят кожа (эпидермис, жирные и молочная кислоты, рН) и слизистые (эпителий, ингибиторные компоненты слизи, рН). Именно полноценность данного барьера нередко препятствует внедрению вирусов. Однако в детском возрасте существующие анатомо-функциональные особенности создают предпосылки к проникновению инфекции. Среди них можно отметить повышенную ранимость слизистых, высокую васкуляризацию, гипертрофию лимфоидной ткани, узость проводящих отделов респираторного тракта и особенности его аэрации. Частые рецидивы ОРЗ являются еще одним фактором, который способствует внедрению возбудителей.
Если прикрепление и проникновение вируса в клетку все же состоялось, то в ответ на его внедрение в организме происходят многоэтапные изменения с участием молекул, клеток и органов, регуляторных и эффекторных систем. Основной их целью является эффективное отражение возникшей угрозы. На ранних этапах инфекции они носят неспецифический характер. К факторам иммунологической неспецифической противовирусной защиты относятся гуморальные (интерфероны, интерлейкины, хемокины, система комплемента, естественные антитела) и клеточные (toll-like рецепторы, рецепторы цитокинов, естественные киллеры – NK-клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки-ДК) факторы.

Противовирусный ответ иммунной системы начинается с распознавания вирусных агентов toll-like рецепторами. Общим свойством всех toll-like рецепторов является их способность взаимодействовать со структурами инфекционного агента. Результатом этого взаимодействия является формирование и проведение активационного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических механизмов организма. Так, установлено, что toll-like рецепторы участвуют в индукции биосинтеза трех основных классов интерферонов (ИФН), являющихся важнейшим звеном защиты врожденного иммунитета. [29, 40].
Интерфероны не обладают прямым противовирусным эффектом, а проявляют активность, воздействуя на клетки. Этим и объясняются множественные биологические эффекты, которые вызывают ИФН. Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-альфа и ИФН-бета. ИФН-гамма является модулятором активности клеток иммунной системы. Отличительной особенностью ИФН является возможность ингибировать внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивать невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов [12, 13].

Еще одной важной составляющей защиты врожденного противовирусного иммунитета являются лимфоциты  натуральные киллеры (NK-клетки). Противовирусный эффект этих клеток неспецифичен. В цитоплазме этих лимфоцитов содержатся гранулы с белком перфорином, вызывающим образование в мембранах клеток-мишеней пор, и гранзимами (белками, инициирующими апоптоз). Эти гранулы высвобождаются из цитоплазмы клеток в процессе взаимодействия с клетками, инфицированными вирусом. В результате происходит гибель клеток-мишеней. Установлено, что именно на ранних стадиях вирусной инфекции наблюдается процесс интенсивного увеличения содержания NK-клеток в периферической крови больных [35].
Следующим этапом противовирусной защиты является активация клеточного и гуморального ответов иммунной системы. Сбалансированность в образовании вирусспецифических антител и эффекторных Т-лимфоцитов разной специфичности поддерживается количественным содержанием и активностью двух регуляторных субпопуляций CD4+ Т-клеток хелперов (Th) — Th1- и Th2-типа. Как известно, каждый из популяций Th продуцирует соответствующий спектр цитокинов: ИЛ-2 и ИФН-гамма, характерных для Тh1-ответа, или ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, характерных для Тh2-типа. Именно цитокиновый профиль определяют направленность иммуного ответа – клеточный (Th1) или гуморальный (Th2) [12, 13, 15, 23].
Первые этапы гуморального иммунного ответа на инфекцию соответствуют инкубационному периоду. Именно в конце инкубационного периода и в продромальном периоде у инфицированных лиц синтезируются вирусспецифические антитела IgM-класса, составляя основу первичного иммунного ответа. Продукция антител начинается довольно быстро, и за 12 недели их уровень достигает высоких значений и в 28 раз превосходит таковой антител IgG изотипа. К концу 23 недели содержание IgM- и IgG-антител в сыворотке крови практически одинаково. Содержание антител IgM-изотипа некоторое время еще остается на том же уровне, а затем в течение 2030 дней резко снижается и через 13 мес. после завершения инфекции может полностью исчезать. Для благоприятного исхода вирусной инфекции иммунной системе ребенка необходимо интенсивно продуцировать молекулы антител в количествах, многократно превышающих содержание вирионов и вирусных антигенов. В таких случаях содержание вирусных частиц быстро снижается, угасают клинические симптомы инфекции. В последующем вирусспецифические видо- и серотипспецифические IgG-антитела остаются основным изотипом антител, осуществляющим контроль инфекции во внутренней среде организма. Однако надо учитывать, что протективная активность противовирусных антител обусловлена преимущественно их нейтрализующей активностью в отношении вирионов, находящихся внеклеточно. Они агглютинируют вирусные частицы, вызывают конформационные изменения поверхностных белков вириона, препятствуют их взаимодействию с рецепторами клеток. Это, в свою очередь, сопровождается значительным уменьшением количества вновь инфицированных клеток в организме и количества вирусных частиц как в органах, так и в крови. Некоторые фрагменты антител способны проникать внутрь клеток и воздействовать на вирус и его компоненты, блокируя важные этапы репликации, препятствуя сборке и выходу из клетки [2, 4, 12, 23].
Роль клеточного иммунного ответа заключается в защите от внутриклеточных вирусов. Он обусловлен образованием вирусспецифических цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, которые появляются на 710-й день после инфицирования организма, и их количество достигает пика на 36-й нед. После завершения инфекции в течение 36 нед. их содержание довольно быстро снижается. Установлено, что раннее и интенсивное накопление вирусспецифических цитотоксических лимфоцитов является благоприятным признаком, ассоциирующимся с низкой вирусной нагрузкой и способностью иммунной системы контролировать инфекционный процесс, замедленное – неблагоприятный признак, ассоциирующийся с высоким уровнем вирусной нагрузки, хронизацией, прогрессированием болезни [23, 36].
Таким образом, эффективность противовирусной защиты организма ребенка зависит от сбалансированного функционирования врожденного и адаптивного иммунитета. Именно интенсивность и скорость нарастания активности отдельных звеньев иммунного ответа во многом определяют эффективность и скорость элиминации вируса. Задержка или блокада на любом уровне защиты приводит к развитию тяжелых форм заболевания, персистенции вируса в организме больного и нередко  летальному исходу.
Эффективность противовирусной защиты детского организма во многом определяется зрелостью иммунной системы детей. Установлено, что иммунная система ребенка имеет несколько критических периодов, когда он особенно восприимчив к инфекционным агентам. Так, известно, что в первые годы жизни у ребенка имеет место Th2-направленность иммунного ответа, несостоятельность макрофагально-фагоцитарного звена, интерфероногенеза, снижение концентрации компонентов комплемента при альтернативном пути воспаления и снижение продукции иммуноглобулинов (Ig) классов A и G, а также незрелость Т- и В-лимфоцитов [2, 15, 16, 19, 22].
Согласно литературным данным, способность к полноценному синтезу антител класса IgG, соответствующего уровню взрослых, появляется только к 4-6 годам жизни ребенка. Особенно длительно происходит формирование продукции антител субклассов IgG 2 и IgG 4. Местный иммунитет слизистых дыхательных путей и пищеварительного тракта, который обеспечивается сочетанным действием секреторных антител класса IgA и неспецифических гуморальных факторов (лактоферрина, лизоцима, ионов тиоцианата, лактопероксидазы), окончательно формируется только к 7-8 годам жизни. Сложные изменения происходят в пубертатный период и обусловлены эндокринным влиянием. У девочек этот этап начинается с 12-13 лет, у мальчиков - с 14-15 лет. В иммунной системе уменьшается масса лимфоидных органов, что связано с пубертатным скачком роста и веса детей, подавляется функция Т-системы (клеточный иммунитет), стимулируется функция В-системы (гуморальный иммунитет). Все это способствует частым ОРВИ, микст-инфицированию и персистенции вирусов. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 нед. до нескольких мес. [2, 15, 16, 19, 22].
Таким образом, в детской практике, особенно в критические периоды развития иммунной системы ребенка, имеет место возрастная несостоятельность противовирусной защиты, что способствует развитию микст-вирусных инфекций и длительной персистенции возбудителя в организме ребенка. Это обстоятельство нередко требует применения этиотропных лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующей активностью. Именно назначение данной группы препаратов способствует быстрой элиминации вируса, снижению тяжести заболевания и уменьшает риск развития осложнений.
Для полноценной эффективной элиминации вируса необходимы препараты, обладающие направленным противовирусным действием и иммуностимулирующей активностью. Однако современная медицина располагает небольшим спектром избирательно действующих противовирусных средств с подтвержденной клинической эффективностью и безопасностью у детей. Основным недостатком этиотропных противовирусных препаратов является узкий спектр их противовирусного действия, которое направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликационного цикла вируса. Так, например, рекомендованные ВОЗ для лечения и профилактики гриппа препараты этиотропного действия работают как блокаторы ионных каналов (римантадин, амантадин) или ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир). Препараты адамантанового ряда активны только относительно вируса гриппа А, т. к. блокируют ионные каналы, образуемые М2-белком гриппа А. Их применение ограниченно в связи с отсутствием эффективности на вирус гриппа В.
В педиатрической практике разрешены препараты, ингибирующие репродукцию респираторно-синцитиального вируса (Синагис), герпетической группы вирусов, ретровирусов. Однако спектр их противовирусной активности ограничен преимущественно одним семейством вирусов. Вместе с этим у постели больного врач не всегда может клинически идентифицировать этиологию ОРВИ, особенно при наличии микст-инфекции. Лабораторная же диагностика до настоящего времени затруднительна в практической медицине. Соответственно, препараты назначаются эмпирически без учета этиологии вирусов, что не улучшает прогноз заболевания.
Еще один недостаток современных этиотропных препаратов заключается в том, что при многократном их применении формируются резистентные вирусные штаммы. Эта резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов. Так, в работе Е.И. Бурцевой и соавт. изучалась чувствительность штаммов вирусов гриппа А и В к ремантадину, арбидолу, осельтамивиру. Было установлено, что в сезон 2007–2008 гг. подавляющее число (77%) штаммов вируса гриппа А (Н3N2) были резистентны к этим препаратам. В 2011 г. Центром экологии и эпидемиологии гриппа представлены итоги эпидемиологического сезона гриппа 2009–2010 гг. Проведенный анализ выявил резистентность пандемичного штамма вируса гриппа А (H1N1) к ремантадину. Выявлены также штаммы гриппа А (H1N1), несущие ответственность за резистентность к ингибитору нейраминидазы – осельтамивиру [6, 9, 14,18, 21].
Таким образом, на современном этапе возникают определенные сложности при выборе противовирусных препаратов у детей. Они обусловлены ограниченным спектром противовирусных препаратов с узкой направленностью их механизма действия, возрастающей резистентностью вирусов к наиболее часто и необоснованно используемым медикаментам. Именно поэтому подбор этиотропной и иммуномодулирующей терапии при ОРВИ у детей является непростой задачей для педиатра, решение которой предупреждает тяжелое осложненное течение заболевания и персистенцию вирусов.
При выборе терапии необходимо учитывать как незрелость иммунной системы детей, так и иммуносупрессию, возникающую под действием вирусов. Так, установлено, что тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышением содержания сывороточных иммунных комплексов, наличием ИФН-дефицита [2, 3, 24].
Именно поэтому актуален поиск и применение таких препаратов, которые оказывают не только широкий противовирусный эффект, но и обладают стимулирующим действием на клеточный и гуморальный иммунитет.
Одним из современных средств с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием является препарат Изопринозин (инозин пранобекс). Данный препарат представляет собой комплекс, содержащий инозин и М-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1 : 3. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй его компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Инозин пранобекс является синтетическим аналогом инозина. В свою очередь, инозин – это природное пуриновое соединение, которое присутствует в пище и входит в состав таких веществ, как пуриновые коэнзимы, высокоэнергитические фосфатные соединения (АТФ, ГТФ). Инозин, обладая противовоспалительным, антигипоксическим, анаболическим и антиаритмическим действием, участвует в регуляции многих физиологических процессов. Соответственно, дефицит его в клетке приводит к снижению жизнедеятельности клетки.
Изопринозин, относящийся по анатомо-терапевтической классификаци к «прочим противовирусным средствам» (код АТХ — J05AX05), применяется в медицинской практике с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция, инфекция Эпштейна – Барра). Он синтезирован P. Gordon (Chicago Medical School, USA) на основе гипотезы о том, что пуриновый метаболит инозин и его аналоги оказывают влияние на м-РНК и биосинтез белков и за счет этого могут вызывать повышение адаптивной способности клеток к вирусной инфекции и их иммунной защиты. Препарат с двойной активностью — противовирусной и иммуномодулирующей  под названием Инозиплекс (Inosiplex) запатентован в США в 1972 г. В 1990 г. был уже зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями: Изопринозин (Isoprinosine), Имуновир (Imunovir®), Вируксан (Viruxan®), Виримун (Virimun®), Делиммун (Delimmun®), Инозиплекс (Inosiplex), Инозин пранобекс (Inosine pranobex), Метизопринол (Methisoprinol), Принозин (Prinosine), Модимунал (Modimunal) и т. д. в двух лекарственных формах (таблетки, сироп), которые используются в качестве иммуномодуляторов с противовирусной активностью [5, 11, 25].
Инозин пранобекс тормозит репликацию широкого спектра ДНК- и РНК- содержащих вирусов. Противовирусная активность препарата обусловлена ингибированием присоединения адениловой кислоты к вирусной РНК и изменением стереохимической структуры рибосом, в результате чего нарушается синтез вирусных белков [11, 24, 31, 32, 38].
В настоящее время накоплен достаточно убедительный положительный опыт применения инозина пранобекса. Одними из первых были проведены работы по изучению действия препарата на часто встречающиеся респираторные вирусы (грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, корь), а также герпетическую группу вирусов и вирус папилломы человека [2, 25].
До настоящего времени терапия герпесвирусных инфекций является непростой задачей и нередко завершается многолетней персистенцией вируса в организме. Данные последних исследований свидетельствуют об эффективности Изопринозина у больных герпесвирусными инфекциями  герпесом 1-го, 2-го типов, Эпштейна-Барр вирусной инфекцией и цитомегаловирусной инфекцией [17, 25]. Существует опыт применения инозина пранобекса при ветряной оспе. Лечение этим препаратом детей старше 1 года с ветряной оспой позволило избежать осложнений у детей групп риска. Использование инозина пранобекса в комплексной терапии опоясывающего герпеса способствовало быстрому купированию местных и системных реакций и сокращению сроков госпитализации [8, 25].
Еще в 1974 г. в исследованиях Pachuta и соавт. была установлена эффективность инозина относительно риновирусной инфекции [34].
Большое число исследований подтверждают эффективность препарата относительно вирусов гриппа [2, 3, 5, 9, 10, 11].

Иммунокорригирующее действие инозина пранобекса заключается в модуляции врожденного и адаптивного иммунитета. Со стороны факторов врожденной резистентности имеет место повышение количества естественных киллерных клеток, восстановление метаболической активности нейтрофилов, повышение хемотаксической и фагоцитарной активности макрофагов. Препарат влияет также на интерфероновый статус — восстанавливает продукцию ИФН-γ и ИФН-α, улучшает их рецепцию [27].
Изопринозин увеличивает функциональную активность Т хелперов 1-го типа (Th1), ускоряет дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в Т-хелперы и цитотоксические CD8-лимфоциты. Важно, что инозин пранобекс оказывает влияние на иммунный ответ по гуморальному типу. Препарат способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и стимулирует продукцию иммуноглобулинов (Ig) классов A, M и G. Установлено также, что инозин пранобекс улучшает обменные процессы в пораженных клетках [5, 12, 17, 24, 25, 26].
Таким образом, сочетание противовирусной активности Изопринозина относительно многих патогенных респираторных вирусов с активацией врожденного и адаптивного иммунитета является определяющим показанием для рекомендации использования данного препарата в комплексной терапии и профилактике тяжелого течения ОРВИ.
Подтверждением тому служат клинические исследования эффективности и безопасности препарата Изопринозин у детей с ОРВИ.
Наиболее крупное клиническое исследование было проведено с участием 2 503 детей с ОРВИ в сезон февраль–май 2007 г. в 13 городах России с участием 121 врача. Оно доказало, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью. Так, при профилактическом режиме назначения инозина пранобекса снижалась частота новых эпизодов, степень тяжести и укорачивалась длительность симптомов ОРВИ. [24].
Назначение Изопринозина в лечебном режиме у относящихся к группе ЧБД, так и не относящихся к группе ЧБД детей с ОРВИ, согласно данным Осидак и соавт. (2008), способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания, в т. ч. температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке. При этом продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала 6–8 дней у 64–70% детей, принимавших Изопринозин, что существенно превосходит аналогичный показатель у детей контрольной группы (4–25%) [18].

В сравнительном исследовании профессора Э.Н. Симованьян установлена эффективность включения Изопринозина в схемы терапии детей с ОРВИ (2013). Это исследование проведено с участием 72 детей в возрасте 36 лет с ОРВИ (острые бронхит, ринофарингит) [27]. Дети были рандомизированы на 2 группы по 36 человек. Одна группа получала стандартные схемы терапии ОРВИ. В терапию второй группы был включен Изопринозин. Сопоставление продолжительности симптомов ОРВИ показало, что у пациентов, получавших инозин пранобекс, более быстро исчезали лихорадка, интоксикация, ринорея, кашель, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, жесткое дыхание в легких, у детей с бронхитом — хрипы в легких по сравнению с детьми, получавшими стандартную терапию. Препарат продемонстрировал эффективность у 94,4% пациентов. Побочные эффекты при приеме инозина пранобекса отсутствовали. В ходе лабораторного исследования было установлено, что препарат обладает достаточно широким спектром иммуномодулирующей активности. Выявлено, что иммунокорригирующее действие инозина пранобекса заключалось в модуляции иммунного ответа по клеточному типу — нормализации CD3-, CD4-, увеличении CD8 лимфоцитов. На фоне терапии отмечалась стимуляция антителогенеза (увеличение IgA, переключение синтеза с IgM на IgG) на фоне улучшения элиминации ЦИК. Со стороны факторов врожденной резистентности имело место повышение количества естественных киллерных клеток, восстановление метаболической активности нейтрофилов. Препарат влиял также на ИФН-статус — восстанавливал продукцию ИФН-α и ИФН-γ, улучшал их рецепцию. В ходе исследования не отмечено неблагоприятных реакций, связанных с приемом препарата. Он хорошо переносился больными [27].
Проведенные исследования показали, что высокая клиническая эффективность препарата, широкий спектр противовирусной и иммуномодулирующей активности, безопасность применения позволяют рекомендовать Изопринозин в комплекс лечения ОРВИ у детей старше трех лет жизни независимо от формы заболевания и характера нарушений иммунного статуса.
Таким образом, проблема вирусных инфекций у детей сохраняет свою актуальность в связи с появлением случаев давно забытых инфекций и новых вирусов. Механизмы защиты от вирусных инфекций у детей во многом зависят от анатомо-физиологических особенностей, что часто определяет неэффективность иммунной защиты. Вместе с этим появление вирусов с выраженными иммуносупрессивными свойствами, резистентных к лекарственным препаратам, требует применения современных медикаментов, обладающих широким противовирусным и иммуномодулирующим действием. Одним из таких препаратов является препарат инозин пранобекс – Изопринозин. Особенностью данного препарата является наличие прямого неспецифического противовирусного действия наряду с терапевтической эффективностью при ОРВИ и безопасность в педиатрической практике.
Литература

1.    Аликеева Г.К., Ющук Н.Д., Сундуков А.В. и др. Корь. Леч. врач. 2011, 6: 82–85.

2.    Афанасьева О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей. Автореф. дис. … докт. мед. наук. СПб., 2012. 43  8.

3.    Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Клиника и терапия современного гриппа. Методические рекомендации для врачей. СПб., 2009. 106.

4.    Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. Учебник. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2001.

5.    Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Ханова Н.И. и др. Применение изопринозина (инозин пранобекс) для профилактики и лечения респираторных инфекций у детей. М., 2010. 19.

6.    Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Белякова Н.В. и др. Мониторинг чувствительности выделенных в России эпидемических штаммов вирусов гриппа к этиотропным препаратам. Вопр. вирусологии. 2009, 5: 24–28.

7.    Германенко И.Г., Булдык Е.А. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. Рос. науч.-практ. конф., посвященная 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА им. С.М. Кирова. СПб., 2006: 74–75.

8.    Государственный отчет Роспотребнадзора «Инфекционная заболеваемость в Российской федерации за 2012 год». Режим доступа: http://75.rospotrebnadzor.ru/content/infektsionnaya-zabolevaemost-v-rossiiskoi-federatsii-za-2012-go....

9.    Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: Руководство для врачей. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008: 198.

10.    Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практ. рук-во для врачей. 2-е изд., доп. Под ред. Л.В. Осидак. СПб.: ИнформМед, 2010: 6–8.

11.    Еропкин М.Ю. Изучение противовирусной активности препарата «Изопринозин» in vitro в отношении вируса «свиного гриппа» [штамм A/California/07/09 (H1N1)swn] (отчет). СПб., 2009. 6.

12.    Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. 311.

13.    Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2005: 356.

14.    Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Острые респираторно-вирусные инфекции. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей.  СПб., 2007: 45-80. 5, 14.

15.    Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей. Педиатрия, 2005, 4.  94-104.

16.    Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста. Под ред. Г.А. Самсыгиной. М., 2006, 280.

17.    Исаков В.А., Архипова Е.И. Герпес-вирусные инфекции человека. Пособие для врачей.  СПб.: Спецлит, 2006. 300.

18.    Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/10: противовирусная терапия и тактика лечения. СПб.: НИИ гриппа СЗО РАМН, 2010: 98.

19.    Котлуков В.К., Блохин Б.М., Румянцев А.Г., Делягин В.М., Мельникова М.А. Синдром бронхиальной обструкции у детей раннего возраста с респираторными инфекциями различной этиологии: особенности клинических проявлений и иммунного ответа. Педиатрия, 3, 2006. 14-21.

20.    Краснов В.В., Малышева Е.Б. Цитомегаловирусная инфекция. Пособие для врачей. Н. Новгород: НГМА, 2004.  75.

21.    Львов Д.К., Бурцева Е.И., Лаврищева В.В. Информация Центра экологии и эпидемиологии гриппа Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН об итогах эпидемиологического сезона 2009–2010 гг. по гриппу и ОРВИ (с 40-й недели 2009 г. по 22-ю неделю 2010 г.) в мире и России. Вопр. вирусологии. 2011, 1: 44.

22.    Макарова С.А. Клинико-функциональные особенности бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста и способы его коррекции. Автореф. дис. … канд. мед. наук.  М., 2004.  21.

23.    Новиков, Д.К. Противовирусный иммунитет. Иммунопатология, аллергология, инфектология.  2002. 1. 5-15.

24.    Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2008.  4. 35–41.

25.    Савенкова М.С. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов. Педиатрия. 2012.  91. 6: 70-77.

26.    Савенкова М.С., Афанасьева А.Л., Минасян В.С., Тюрки на С.И. Лечение часто болеющих детей со смешанной инфекцией. Вопросы современной педиатрии. 2011, 4, 83–88.

27.    Симованьян Э.Н., Бадальянц Э.Е., Сизякина Л.П. и др. Совершенствование программы лечения острых респираторных инфекций у детей. Педиатрическая фармакология. 2013. 10. 1.

28.    Allander T, MT Tammi, M. Eriksson et al. Cloning of a Human Parvovirus by Molecular Screening of Respiratory Tract Samples. Proc Natl Acad Sci USA 102.36 Sept. 6 2005: 12891-12896.

29.    Boehme KW, Compton T.-2004. Innate sensing of viruses by toll-like receptors. J.Virol. 78. 7867-7873.

30.    Edwards KM, Zhu Y, Griffin MR, Weinberg GA, Hall CB, Szilagyi PG, Staat MA, Iwane M, Prill MM, Williams JV; New Vaccine Surveillance Network. Burden of human metapneumovirus infection in young children. N Engl J Med. 2013; 368(7): 633-43.

31.    Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol. Merkur Lekarski. 2005.  19 (111).  379–382.

32.    Gordon P, Brown ER. The antiviral activity of Isoprinosine  Can.J. Microbiol. 1972. 18.  1463–1470.

33.    Nicoll А, Danielsson N, A novel reassortant avian influenza A(H7N9) virus in China – what are the implications for Europe. Eurosurveillance,  18, I 15, 11 April 2013. Available from: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20452.

34.    Pachuta DM, Togo Y, Hornick RB et al. Evaluation of Isoprinosine in Experimental Human Rhinovirus Infection. Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 5(4): 403–408.

35.    Pulendran B, Palucka K, Banmchereau. Sensing patogens and tuning immune responses. 2001. Science. 293. 5528. 253-256.

36.    Sallie R. Replicative homeostasis: a fundamental mechanism mediating selective viral replication and escape mutation. Virology Journal. 2005. 2. 10. 1186-1200.

37.    Song J, Y. Jin, Z. Xie et al. Novel Human Bocavirus in Children With Acute Respiratory Tract Infection. Emerg Infect Dis 16.2 (2010): 324-327.

38.    Speirs CJ. Isoprinosine tablets: Pharmacotoxicological Expert Report.Newport, 2001. Dublin. 39.

39.    WHO - Global Alert and Response «Coronavirus infections» 08 May 2013, 12 May 2013 Available from: http://www.who.int/csr/don/archive/disease/coronavirus_infections/en/index.html.

40.    Yang K, Puel A, Zhang S et al. Human TLR-7-,-8-, and-9-Mediated Induction of IFN-a/b and – l Is IRAK-4 Dependent and Redundant for Protective Immunity to Viruses.  2005. Immunity. 23, 465-478.