Журнал "Медицинский совет" №8/2020



DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-8-72-80



Артериальная гипертензия и когнитивные нарушения: мультимодальный подход к ведению больных и возможности ницерголина - «Гинекология»
 О.Д. Остроумова1,2, ORCID: 0000-0002-0795-8225, e-mail: ostroumova.olga@mail.ru, 
 Т.М. Остроумова2, ORCID: 0000-0003-1499-247X, e-mail: t.ostroumova3@gmail.com,
 К.К. Дзамихов1, ORCID: 0000-0002-8941-7018, e-mail: dzamihov.93@mail.ru


1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)



Артериальная гипертензия (АГ) – один из главных модифицируемых факторов риска развития когнитивных нарушений (КН). Наиболее часто у пациентов с АГ, вне зависимости от возраста, страдают управляющие функции. Патофизиологические механизмы взаимосвязи АГ и КН реализуются через влияние повышенного артериального давления на крупные и малые артерии головного мозга. Поражение крупных церебральных артерий при АГ приводит к их локальным окклюзиям, локальному ремоделированию и увеличению жесткости сосудистой стенки. АГ способствует дегенеративному изменению сосудистой стенки артерий малого калибра: липогиалинозу и фибриноидному некрозу; из-за недостаточного количества анастомозов и коллатералей их дисфункция и/или окклюзия ведет к повреждению белого вещества головного мозга. Подход к ведению пациентов с АГ и КН должен быть мультимодальным и включать в себя терапию основного заболевания (антигипертензивные средства, по показаниям – антитромботические препараты и статины), симптоматическую (например, противодементные препараты) и патогенетическую (препараты, направленные на улучшение микроциркуляции, нейрометаболические препараты) терапию. В настоящее время доказана способность антигипертензивной терапии снижать риск развития новых случаев деменции, влияние отдельных классов препаратов требует дальнейшего изучения. В 30 странах для коррекции КН достаточно широко применяется препарат ницерголин – полусинтетическое производное алкалоида спорыньи. Влияние ницерголина на КН при АГ обусловлено мультимодальным действием препарата: он увеличивает метаболизм глюкозы в головном мозге, стимулирует холинергическую передачу, увеличивает церебральный кровоток, оказывает влияние на микроциркуляцию, уменьшает жесткость сосудистой стенки, обладает α1-адреноблокирующими свойствами. Препарат показал свою эффективность в коррекции КН при АГ в ряде исследований и метаанализах. Данные доказательной медицины демонстрируют также хорошую переносимость лечения ницерголином.




Для цитирования:


Остроумова О.Д., Остроумова Т.М., Дзамихов К.К. Артериальная гипертензия и когнитивные нарушения: мультимодальный подход к ведению больных и возможности ницерголина. Медицинский Совет. 2020;(8):72-80. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-8-72-80



Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.



Arterial hypertension and cognitive impairment: multimodal approach for patient care and nicergoline use





 Olga D. Ostroumova1,2, ORCID: 0000-0002-0795-8225, e-mail: ostroumova.olga@mail.ru, 
 Tatiana M. Ostroumova2, ORCID: 0000-0003-1499-247X, e-mail: t.ostroumova3@gmail.com,
 Kantemir K. Dzamikhov1, ORCID: 0000-0002-8941-7018, e-mail: dzamihov.93@mail.ru


1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov (Sechenov University)



The diagnosis of сhronic cerebral ischemia is widely used in domestic neurological practice. A significant part of the patients observed with a diagnosis of сhronic cerebral ischemia suffer from primary or secondary headache, dizziness of various origins, emotional disorders and other diseases that are not diagnosed and therefore do not have effective treatment. Improving the management of patients with a diagnosis of сhronic cerebral ischemia requires the diagnosis and treatment of other diseases that are erroneously defined as сhronic cerebral ischemia. The observation data of 90 patients are analyzed, in which the identification of primary headaches (chronic migraine, chronic tension headache) and drug-induced headache allowed an adequate and effective combination treatment, including rational pharmacotherapy, educational conversations, cognitive-behavioral therapy sessions, relaxation classes and therapeutic exercises, with a pronounced positive effect. The results of a survey of 700 patients are discussed, in which the identification of the causes of dizziness (benign paroxysmal positional vertigo, Meniere’s disease, vestibular neuronitis, emotional disorders with instability) made it possible to carry out effective treatment, while most patients were observed for a long time with a diagnosis of chronic cerebral ischemia or vertebrobasilar insufficiency. In the management of patients with vascular cognitive impairment, which is the main clinical manifestation of chronic cerebrovascular disease, the leading role is given to both non-drug methods (regular physical activity, smoking cessation) and drug therapy aimed at normalizing blood pressure and blood lipid spectrum, preventing blood clots and improving cognitive function. The possibilities of naftidrofuril and nimodipine as drugs for improving cognitive function are discussed.


For citation:


Ostroumova O.D., Ostroumova T.M., Dzamikhov K.K. Arterial hypertension and cognitive impairment: multimodal approach for patient care and nicergoline use. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(8):72-80. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-8-72-80



Conflict of interest: the authors declare that there is no conflict of interest.


Введение
Артериальная гипертензия (АГ) является важной медицинской, социальной и экономической проблемой. По данным ВОЗ, 1,13  млрд людей в мире страдают АГ1. В нашей стране распространенность АГ, по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ [1], составляет 50,2%. Немаловажным является тот факт, что АГ – один из главных модифицируемых факторов риска развития когнитивных нарушений (КН) и сосудистой деменции [2]. Кроме того, имеются данные об увеличении риска развития болезни Альцгеймера (БА) [3], которая является ведущей причиной деменции у пожилых пациентов с АГ. По данным эпидемиологических исследований [4], наличие АГ является основным фактором риска когнитивного снижения (ухудшения состояния когнитивных функций (КФ) в течение последующих лет жизни или более выраженного и быстрого их ухудшения по сравнению с лицами без АГ), развития умеренных КН и деменции. Кроме того, у пациентов с умеренными КН повышенный уровень артериального давления (АД) также связан с более выраженным прогрессированием КН [5].



Влияние возраста на когнитивные функции при АГ
Наличие АГ в среднем возрасте играет важную роль в развитии КН и деменции в пожилом. Результаты нескольких исследований продемонстрировали ухудшение КФ у пациентов в возрасте 70 лет и старше при наличии у них повышенного АД в среднем возрасте [4, 6, 7]. В исследовании Honolulu-Asia Aging Study [6] (3703 участника, период наблюдения 25  лет) показано, что увеличение уровня систолического АД (САД) в среднем возрасте связано с риском КН в дальнейшем. При этом у лиц с уровнем САД ≥ 160 мм рт. ст. в среднем возрасте риск деменции увеличивался в 4,8  раза (95%-й доверительный интервал (ДИ) 2,0–11,0). В другом субанализе того же исследования [7] увеличение АД в среднем возрасте, особенно диастолического АД (ДАД), и снижение уровня бета-амилоида в плазме также увеличивало риск развития деменции в дальнейшем. В исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study) [4] наличие АГ в среднем возрасте ассоциировалось с более выраженным ухудшением КФ в течение последующих 20 лет.
Некоторые авторы рассматривают U-образную взаимосвязь между КН и АГ, что подчеркивает опасность наличия АГ в среднем возрасте и гипотензии в пожилом [8–10]. В одной из работ [8] (2068 участников, возраст 65–102 года) КФ были хуже у участников как с уровнем САД < 130  мм  рт.  ст., так и с повышенным САД (≥160 мм рт. ст.) по сравнению с лицами, имевшими уровень САД в пределах 130–139 мм рт. ст. В анализе данных Роттердамского и Гетеборгского исследований [9] наличие АГ в пожилом возрасте обладало протективным эффектом: у пожилых пациентов увеличение САД на каждые 10 мм рт. ст. было связано со снижением риска деменции (относительный риск: 0,93; 95% ДИ: 0,88–0,99), но только среди пациентов, получавших антигипертензивную терапию (АГТ). При анализе данных популяционного когортного исследования ISCOPE (Integrated Systematic Care for Older Persons) [10] было выявлено, что у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших антигипертензивную терапию (АГТ) и имевших уровень САД ≥130 мм. рт. ст., отмечалось меньшее снижение среднего балла по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) по сравнению с пациентами, имевшими уровень САД < 130 мм рт. ст.
В большинстве работ рассматривалась связь АГ с деменцией любой этиологии, однако в нескольких исследованиях также выявлены ассоциации между наличием АГ и сосудистой деменцией, а также деменцией при БА [11–13]. Так, в исследовании Hisayama [11] (668 участников, период наблюдения 17 лет) у пациентов с 1-й или 2-й стадией АГ в среднем возрасте возрастал риск развития сосудистой деменции, но не деменции при БА. Похожие данные были получены в другом когортном исследовании [12] (n  =  1774), в котором повышенное САД было связано с развитием сосудистой деменции через 25–30 лет. В крупном финском исследовании [13] (1449 участников, период наблюдения около 20 лет) САД ≥ 160 мм рт. ст. в среднем возрасте было связано с более чем двукратным увеличением риска БА вне зависимости от других сосудистых и демографических факторов риска.
Известно, что к признакам поражения головного мозга при АГ относят так называемые гиперинтенсивные изменения белого вещества (ГИБВ), выявляемые с помощью МРТ. В работах с использованием различных методов нейровизуализации также подчеркивается важность взаимосвязи АГ в среднем возрасте и КН. Так, в исследовании National Heart, Lung, and Blood Institute Twin Study [14] уровень САД в среднем возрасте был связан не только с увеличением количества ГИБВ в дальнейшем. В исследовании C. Sierra et al. [15] наличие ГИБВ у пациентов с АГ среднего возраста, не получавших АГТ, было ассоциировано с ухудшением внимания по сравнению с пациентами с АГ без ГИБВ. В исследовании ARIC [16] увеличение уровня САД с возрастом было статистически значимо связано с более высоким риском прогрессирования ГИБВ.
Патофизиологическе механизмы взаимосвязи АГ и КН
Хорошо известно, что АГ оказывает влияние как на крупные, так и на малые артерии головного мозга. Поражение крупных церебральных артерий при АГ приводит к локальным окклюзиям артерий и развитию ишемического инсульта вследствие локального ремоделирования и увеличения жесткости сосудистой стенки [17, 18]. С одной стороны, имеются данные, что увеличение жесткости сосудистой стенки в крупных артериях может само по себе как приводить к увеличению уровня АД [19], так и замедлять церебральный кровоток [20], что увеличивает влияние повышенного уровня АД на мелкие церебральные артерии [21]. Малые перфорирующие артерии и артериолы в подкорковом и перивентрикулярном белом веществе головного мозга наиболее подвержены хроническому повышению АД. АГ способствует дегенеративному изменению сосудистой стенки артерий малого калибра: липогиалинозу и фибриноидному некрозу, а из-за недостаточного количества анастомозов и коллатералей их дисфункция и/или окклюзия приводит к повреждению белого вещества головного мозга [17, 22], вызывая формирование ГИБВ и лакунарных инфарктов. ГИБВ и немые лакунарные инфаркты при АГ связаны с КН. Так, в систематическом обзоре и метаанализе [23] 46 проспективных исследований наличие ГИБВ было ассоциировано с увеличением риска развития деменции практически в 2 раза (отношение риска: 1,9, 95% ДИ 1,3–2,8). В исследовании CASCADE (Cardiovascular Determinants of Dementia Study) [24] (1625 пожилых участников из 10 когортных европейский исследований, АГ у 50%) было выявлено, что более высокие уровни САД и ДАД связаны с риском развития более обширного поражения белого вещества. C другой стороны, имеются данные, что агрессивное снижение АД у пациентов старше 85 лет может, наоборот, привести к прогрессированию ГИБВ [25]. В другом исследовании [26] пациенты с немыми лакунарными инфарктами хуже справлялись с заданиями, оценивавшими управляющие функции и память, по сравнению с пациентами без них. Также у пациентов с АГ отмечается расширение периваскулярных пространств, что может приводить к нарушению элиминации потенциально токсических продуктов метаболизма [27]. Взаимосвязь расширенных периваскулярных пространств и КН при АГ до конца не изучена, однако в одной из работ их наличие было связано с нарушением управляющих функций вне зависимости от наличия ГИБВ и немых лакунарных инфарктов [28].
Клинические особенности когнитивных нарушений при АГ и их диагностика
Наиболее часто у пациентов с АГ, вне зависимости от возраста, страдают управляющие функции (от англ. executive functions) [17, 29], однако результаты исследований не всегда однозначны, что связано с большой гетерогенностью используемых нейропсихологических шкал. В большинстве работ используются скрининговые шкалы, чаще всего КШОПС, а КФ оцениваются в целом (например, средний балл по вышеуказанной шкале), что не позволяет в полной мере оценить состояние управляющих функций. Так, имеются данные о взаимосвязи наличия повышенного АД и более низкого уровня КФ [5, 30–32], однако в ряде работ показано, что снижение КФ у пациентов с АГ может быть связано с повышенным уровнем как САД [33, 34], так и ДАД [35]. С другой стороны, в нескольких работах взаимосвязи уровней АД и КН выявлено не было [36, 37].
С нарушением управляющих функций у пациентов с АГ также могут быть связаны уровни как САД [33], так и ДАД [35]. В исследовании The Women’s Health and Aging Study II [33] (337 женщин старше 70 лет, период наблюдения около 9 лет) управляющие функции в конце периода наблюдения были хуже у пациенток в возрасте 76–80 лет с уровнем САД ≥ 160 мм рт. ст. по сравнению с пациентками с нормальным САД (<139  мм.  рт.  ст.). В другой работе [38] наличие АГ в среднем возрасте было ассоциировано с ухудшением управляющих функций в пожилом. В то же время в исследовании H. Alipour et al. [34] (248 пациентов с АГ и 252 участника с нормальным АД, возраст ≥ 62 лет) не было выявлено статистически значимых ассоциаций между уровнями АД и управляющими функциями. На состояние управляющих функций у пациентов с АГ также может влиять факт приема АГТ для контроля уровня АД. Так, в небольшом исследовании [39] (40 пациентов с АГ, получавших АГТ (средний возраст 69,3  года), 10 пациентов с АГ, не получавших АГТ (средний возраст 57,6 года) и 30 участников с нормальным АД (средний возраст 68,2 года) управляющие функции были хуже у пациентов с АГ, не получавших АГТ, по сравнению с получавшими терапию (p < 0,05). Для диагностики нарушения управляющих функций наиболее целесообразно использование теста последовательного соединения цифр и букв (trail making test), теста Струпа, пробы на сходство и различие, теста рисования часов и некоторых других методик [40].
В ряде работ АГ также была связана с нарушениями памяти, однако в основном у пожилых пациентов. В работе L. André-Petersson et al. [41] (168 мужчин, АГ у 144) изучалась связь между уровнем АД в возрасте 68 лет и КН в 81 год. Авторами было установлено, что наличие АГ 2-й степени на базовом визите ассоциировано с ухудшением памяти в дальнейшем, однако пациенты страдали большим количеством сопутствующих заболеваний. Похожие результаты были получены в исследовании ADELAHYDE-2 (Vascular Alteration and Evolution of Cognitive Impairment) [42] (131 пациент с АГ, возраст 60–85 лет, период наблюдения около 7 лет): нарушение памяти было связано с сопутствующими факторами риска (например, возрастом, курением, инсультом в анамнезе), а не с самим фактом наличия АГ. В вышеупомянутом исследовании [39] пациенты с АГ, получавшие АГТ, хуже справлялись с заданиями как на непосредственное (р = 0,037), так и на отсроченное воспроизведение (р  =  0,024) по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД. Однако в других работах подобных взаимосвязей выявлено не было [32, 43].

Тактика ведения пациентов
Подход к ведению пациентов с АГ и КН должен быть мультимодальным и включать терапию основного заболевания (АГТ, антитромботические препараты и статины при наличии показаний), симптоматическую (например, противодементные препараты) и патогенетическую (препараты, направленные на улучшение микроциркуляции, нейрометаболические препараты) терапию. В настоящее время доказана способность АГТ снижать риск развития новых случаев деменции, однако влияние отдельных классов препаратов требует дальнейшего изучения.
В 2020 г. был опубликован крупный метаанализ [44], в котором рассматривалось влияние различных классов АГТ на КФ у пациентов с АГ в зависимости от возраста. Авторы проанализировали 27 исследований, в которые были включены 43 049 участников из когортных исследований и 13 817 – из рандомизированных клинических испытаний (возраст 57–93  года). Авторы выявили, что пациенты с АГ в возрасте 65 лет и старше, получавшие АГТ ≥ 5 лет, имели на 35% меньший риск развития деменции (отношение шансов (ОШ) 0,65; 95% ДИ 0,51–0,82), но не КН. После корректировки по полу, возрасту и уровню образования пациентов при сравнении классов препаратов было установлено, что только прием диуретиков ≥ 1 года был статистически значимо связан с более низким риском развития деменции (ОШ 0,83; 95% ДИ 0,72–0,96). При этом прием диуретиков ≥ 5 лет не был связан с риском развития деменции. При оценке влияния диуретиков на КН были получены противоположные результаты: риск КН снижался при приеме диуретиков в течение ≥5 лет (ОШ: 0,69; 95% ДИ 0,51–0,92).
Также в данной группе пациентов прием бета-блокаторов был связан с увеличением риска нарушения памяти (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,04–2,27). Авторы не смогли оценить влияние классов АГТ на состояние управляющих функций, поскольку в большинстве работ использовалась КШОПС. При анализе влияния АГТ на риск деменции у пациентов ≤ 65  лет статистически значимых различий между классами АГТ получено не было в связи с крайне малым количеством работ. Авторы объясняют полученные ими результаты тем, что диуретики могли назначаться большинству пациентов в качестве препаратов первой линии, а также гетерогенностью выборок пациентов в когортных исследованиях, включенных в анализ.
В метаанализе рандомизированных двойных слепых исследований [45] (18 515 пациентов с АГ, средний возраст 64 ± 13 лет) было показано, что АГТ оказывает положительное влияние на управляющие функции. Авторы также выявили, что только блокаторы рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (БРА) достоверно улучшают когнитивные функции по сравнению с плацебо (р  =  0,02). Кроме того, БРА оказывали достоверно большее влияние на КФ по сравнению с диуретиками (р = 0,04), бета-блокаторами (р = 0,01) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (р = 0,04). По данным другого метаанализа [46], АГТ у пациентов с повышенным уровнем АД также снижает риск развития деменции у носителей аллеля ε4 гена аполипопротеина Е (отношение риска: 0,77, 95% ДИ 0,64–0,93) и потенциально, хоть и не статистически значимо, проявляет тенденцию к снижению риска БА. Однако авторам не удалось выявить преимущество какого-либо класса АГТ. Помимо АГТ, обсуждается назначение других лекарственных средств (ЛС), которые способны воздействовать на механизмы патогенеза КН при АГ. При развитии деменции у пациентов с АГ возможно применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепизил, ривастигмин) и (или) блокатора глутаматных рецепторов акатинола мемантина, поскольку многие пациенты могут иметь также сопутствующую БА [47].
Ницерголин (Сермион®)
В более чем 30 странах для коррекции КН достаточно широко применяется препарат ницерголин – полусинтетическое производное алкалоида спорыньи. Влияние ницерголина на КН при АГ обусловлено мультимодальным действием препарата. Ницерголин обладает α1-адреноблокирующими свойствами, увеличивает метаболизм глюкозы в головном мозге, стимулирует холинергическую передачу, увеличивает церебральный кровоток, а также оказывает влияние на микроциркуляцию за счет уменьшения жесткости сосудистой стенки [48].
У пациентов с АГ среднего возраста ницерголин оказывал влияние на КФ даже при наличии субъективных КН. Так, в открытом пилотном исследовании [49] (12 пациентов с АГ, средний возраст 52,4 года, 9 женщин и 3 мужчины) на фоне приема ницерголина в дозе 20 мг/cут происходило уменьшение субъективного когнитивного дефицита, оцененного при помощи шкалы субъективной оценки когнитивных нарушений (Perceived Deficits Questionnaire), от 28,6  ±  5,3 балла до 23,3 ± 3,5 балла в первый месяц и до 16,3 ± 2,0 балла через 3 мес (р < 0,05). Сами пациенты отметили улучшение своего состояния через 3 мес терапии.
У пациентов с АГ без деменции. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании A. Bès et al. [50] принимали участие 72 пациента с АГ и лейкоареозом (36 мужчин и 36 женщин, средний возраст 72 ± 5,8 года), все участники получали АГТ. Участникам назначался ницерголин в дозе 60 мг/сут или плацебо, а также проводилась оценка КФ через 6, 12 и 24 мес терапии. В конце периода наблюдения авторы установили, что применение ницерголина привело не только к замедлению прогрессирования КН, но даже к улучшению памяти и внимания по сравнению с плацебо.
Ницерголин показал свою эффективность в коррекции КН в ряде плацебо-контролируемых исследований у пациентов с деменцией и АГ [51, 52]. Так, в одной из работ (85 участников, средний возраст 72  года, 72,9% страдали АГ) [52] после 3  мес приема ницерголина в дозе 30 мг/сут у пациентов с БА отмечалось увеличение показателя по КШОПС в среднем на 1 балл, а у пациентов со смешанной деменцией и сосудистой деменций – более чем на 2 балла.
Согласно инструкции по применению препарат Сермион® назначают внутрь по 10 мг 3 раза в день независимо от приема пищи. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 60 мг в сутки (30 мг 2 раза в день). Терапевтическая эффективность препарата развивается постепенно, поэтому лечение должно быть длительным, не менее 3  мес2. В зависимости от тяжести симптомов можно повторять курс 2 раза в год или принимать на постоянной основе (в исследованиях длительность приема продолжалась до двух лет [50]).
В 2001  г. были опубликованы результаты кокрейновского обзора [53], в который были включены 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Авторы выявили преимущество влияния ницерголина на КФ по сравнению с плацебо при оценке состояния КФ по КШОПС (размер эффекта 2,31; 95% ДИ 1,32–3,32). Также отмечалась тенденция к более выраженному влиянию ницерголина на КН при БА, однако не статистически значимая. Кроме того, эффективность терапии ницерголином, которую оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления, также была выше по сравнению с группой плацебо (ОШ: 3,33; 95% ДИ 2,50–4,43; р = 0,00001).

Терапия ницерголином в целом хорошо переносится. Имеются единичные данные о снижении уровня АД
у пациентов с АГ, одновременно получавших ницерголин, однако подобные реакции описаны в основном у
пациентов со множественными сопутствующими заболеваниями, а уровень снижения САД не превышает
10 мм рт. ст. Например, в работе С.М. Кузнецовой [54]
(38 пациентов с АГ, перенесших инсульт, возраст
60–72 года) изучалось влияние ницерголина на гемодинамику. Все пациенты получали АГТ (эналаприл
10–20  мг 1  табл. 2  раза в сутки и гидрохлортиазид
12,5  мг/сут). Ницерголин назначался в дозе 4  мг в/в
капельно в течение 10 сут и приводил к статистически
значимому, но небольшому снижению САД (130,6 ± 1,1
и 126,7 ± 1,0 мм рт. ст. соответственно, р < 0,05), но не
ДАД. Однако автором не учитывались другие заболевания и терапия, которую могли получать пациенты.
Крупный метаанализ оценки безопасности и переносимости ницерголина [55], охвативший 29  исследований, не показал статистически значимых различий
по частоте развития гипотензии при применении
ницерголина по сравнению с плацебо. У пожилых
пациентов с АГ, достигнувших целевых уровней АД,
применение ницерголина в дозе 30  мг/сут в течение
30 дней приводило к увеличению среднего балла по
КШОПС и не оказывало существенного действия на
уровень АД по результатам самоизмерения [56].
У пациентов с АГ, не достигнувших целевых уровней
АД, ницерголин приводил к мягкому дополнительному
снижению АД [56].
В рассмотренном ранее исследовании A. Bès et al. [50],
несмотря на довольно длительный период наблюдения,
отмечался лишь один эпизод ортостатической гипотензии
в группе плацебо, а статистически значимых различий по
уровню АД между группами не отмечалось.
Пациенты с АГ и КН пожилого и старческого возраста
в большинстве случаев имеют множество сопутствующих заболеваний, что принято называть полиморбидностью (наличием нескольких синхронно протекающих
заболеваний у одного человека в различных стадиях и
фазах своего развития), коморбидностью (сосуществованием двух и/или более заболеваний у одного пациента, патогенетически и генетически связанных между
собой) и мультиморбидностью (сочетанием у одного
больного нескольких хронических заболеваний различного генеза) [57]. Распространенность полиморбидности
увеличивается с возрастом: у пациентов старше 65 лет
она может превышать 90% [57]. Кроме того, у пациентов
пожилого возраста широко распространена полипрагмазия, т.е. назначение большого количества ЛС [58], что
может дополнительно влиять на уровень АД. Кроме того,
сам факт наличия полипрагмазии также может вносить
свой вклад в состояние КФ у пожилых пациентов. Так, в
крупном корейском исследовании [59] (11  124 участника, средний возраст 73,3 ± 6,9 года) риск деменции у
пациентов значительно возрастал в зависимости от
количества принимаемых ими ЛС: <5 ЛС – ОШ: 1,72; 95%
ДИ: 1,56–1,88; от 5 до ≤10 ЛС: 2,64, 95% ДИ: 2,32–3,05;
≥10 ЛС: 3,35, 95% ДИ: 2,38–4,71. Следует также учитывать, что пожилые пациенты часто могут иметь недиагностированную ортостатическую гипотензию, в том
числе и лекарственно-индуцированную [60], что также
может быть причиной снижения АД.
При назначении ницерголина пожилым пациентам с
АГ и КН следует придерживаться принципов рациональной фармакотерапии у полиморбидных пациентов/пациентов пожилого возраста. Во-первых, необходимо оценить состояние функции почек и при необходимости
скорректировать дозы препаратов, имеющих почечный
путь элиминации [61].

Необходимо начинать терапию с меньших доз препаратов, также требуется более медленная титрация
дозы [61]. У пожилых больных с АГ (65 лет и старше) до
начала терапии любым препаратом, в том числе ницерголином, целесообразно проведение ортостатической пробы. В зависимости от ее результатов корректируется
фармакотерапия. Кроме того, у пожилых пациентов особенно тщательно следует учитывать потенциальные
взаимодействия ницерголина с принимаемыми ими
препаратами. Имеются данные об усилении гипотензивного действия пропранолола на фоне применения
ницерголина. За счет того, что ницерголин метаболизируется изоферментом цитохрома Р450 CYP2D6, следует
с осторожностью назначать его пациентам, принимающим препараты, которые метаболизируются тем же
ферментом, прежде всего бета-блокаторы [48].
Лечение полиморбидных пациентов предполагает
так называемый пациент-ориентированный подход.
Набор сосуществующих болезней, их стадии, особенности организма делают невозможными стандартные
схемы лечения, оно всегда должно быть индивидуально
подобранным для конкретного больного. Одним из требований к фармакотерапии у полиморбидных пациентов, в том числе для уменьшения бремени полипрагмазии, является выбор препарата со множественными
дополнительными эффектами, значимыми для патофизиологических механизмов развития тех заболеваний,
которые у них имеются. Пожилые полиморбидные пациенты с КН особенно нуждаются в назначении ЛС, которые обладают плейотропным действием. Учитывая
мультимодальное действие ницерголина, а также его
эффективность и безопасность, можно рекомендовать
его для назначения пациентам различных возрастных
групп с АГ и КН.

Заключение 

Таким образом, КН часто встречаются у больных АГ.
Нормализация АД на фоне АГТ является эффективным
способом профилактики КН и деменции. При наличии
деменции у пациента с АГ могут быть использованы ацетилхолинергические средства и/или акатинол мемантин,
при умеренных КН имеются доказательства эффективности и безопасности ницерголина.


Список литературы / References



  2. Ерина А.М., Ротарь О.П., Солнцев В.Н., Шальнова С.А., Деев А.Д., Баранова Е.И. и др. Эпидемиология артериальной гипертензии в Российской Федерации - важность выбора критериев диагностики. Кардиология. 2019;59(6):5-11. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.6.2595.
  3. Williams B., Mancia G., Spiering W., Rosei E.A., Azizi M., Burnier M. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339.
  4. Lennon M.J., Makkar S.R., Crawford J.D., Sachdev P.S. Midlife hypertension and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis. 2019;71(1):307-316. https://doi.org/10.3233/JAD-190474.
  5. Gottesman R.F., Rawlings A.M., Sharrett A.R., Albert M., Alonso A., Bandeen-Roche K. et al. Impact of differential attrition on the association of education with cognitive change over 20 years of follow-up: the ARIC neurocognitive study. Am J Epidemiol. 2014;179(8):956-966. https://doi.org/10.1093/aje/kwu020.
  6. Goldstein F.C., Levey A.I., Steenland N.K. High blood pressure and cognitive decline in mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2013;61(1):67-73. https://doi.org/10.1111/jgs.12067.
  7. Launer L.J., Ross G.W., Petrovitch H., Masaki K., Foley D., White L.R., Havlik R.J. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging. 2000;21(1):49-55. https://doi.org/10.1016/s0197-4580(00)00096-8.
  8. Shah N.S., Vidal J.S., Masaki K., Petrovitch H., Ross G.W., Tilley C. et al. Midlife blood pressure, plasma β-amyloid, and the risk for Alzheimer disease: the Honolulu Asia Aging Study. Hypertension. 2012;59(4):780-786. https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.111.178962.
  9. Glynn R.J., Beckett L.A., Hebert L.E., Morris M.C., Scherr P.A., Evans D.A. Current and remote blood pressure and cognitive decline. JAMA. 1999;281(5):438-445. https://doi.org/10.1001/jama.281.5.438.
  10. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., Aevarsson O., Witteman J.C., Lernfelt B. et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H-70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001;12:33-39. https://doi.org/10.1159/000051233.
  11. Streit S., Poortvliet R.K.E., Elzen W.P.J.D., Blom J.W., Gussekloo J. Systolic blood pressure and cognitive decline in older adults with hypertension. Ann Fam Med. 2019;17(2):100-107. https://doi.org/10.1370/afm.2367.
  12. Ninomiya T., Ohara T., Hirakawa Y., Yoshida D., https://doi.org/Y., Hata J. et al. Midlife and late-life blood pressure and dementia in Japanese elderly: the Hisayama study. Hypertension. 2011;58(1):22-28. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163055.
  13. Yamada M., Kasagi F., Sasaki H., Masunari N., Mimori Y., Suzuki G. Association between dementia and midlife risk factors: the Radiation Effects Research Foundation Adult Health Study. J Am Geriatr Soc. 2003;51:410-414. https://doi.org/10.1046/j.1532-5415.2003.51117.x.
  14. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P., Hänninen T., Hallikainen M., Alhainen K. et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ. 2001;322:1447-1451. https://doi.org/10.1136/bmj.322.7300.1447.
  15. Swan G.E., DeCarli C., Miller B.L., Reed T., Wolf P.A., Jack L.M., Carmelli D. Association of midlife blood pressure to late-life cognitive decline and brain morphology. Neurology. 1998;51(4):986-993. https://doi.org/10.1212/WNL.51.4.986.
  16. Sierra C., De La Sierra A., Salamero M., Sobrino J., Gómez-Angelats E., Coca A. Silent cerebral white matter lesions and cognitive function in middle-aged essential hypertensive patients. Am J Hypertens. 2004;17(6):529-534. https://doi.org/10.1016/j.amjhyper.2004.02.014.
  17. Gottesman R.F., Coresh J., Catellier D.J., Sharrett A.R., Rose K.M., Coker L.H. et al. Blood pressure and white-matter disease progression in a biethnic cohort: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke. 2010;41(1):3-8. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.566992.
  18. Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М.: Ремедиум; 2014. 182 с.
  19. Hu X., De Silva T.M., Chen J., Faraci F.M. Cerebral vascular disease and neurovascular injury in ischemic stroke. Circ Res. 2017;120(3):449-471. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308427.
  20. Kaess B.M., Rong J., Larson M.G., Hamburg N.M., Vita J.A., Levy D. et al. Aortic stiffness, blood pressure progression, and incident hypertension. JAMA. 2012;308(9):875-881. https://doi.org/10.1001/2012.jama.10503.
  21. Jefferson A.L., Cambronero F.E., Liu D., Moore E.E., Neal J.E., Terry J.G. et al. Higher aortic stiffness is related to lower cerebral blood flow and preserved cerebrovascular reactivity in older adults. Circulation. 2018;138(18):1951-1962. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.032410.
  22. Schnerr R.S., Jansen J.F.A., Uludag K., Hofman P.A.M., Wildberger J.E., van Oostenbrugge R.J., Backes W.H. Pulsatility of lenticulostriate arteries assessed by 7 tesla flow MRI-measurement, reproducibility, and applicability to aging effect. Front Physiol. 2017;8:961. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00961.
  23. Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia. Neuron. 2013;80(4):844-866. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.10.008.
  24. Debette S., Markus H.S. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3666. https://doi.org/10.1136/bmj.c3666.
  25. van Dijk E.J., Breteler M.M., Schmidt R., Berger K., Nilsson L.G., Oudkerk M. et al. The association between blood pressure, hypertension, and cerebral white matter lesions: cardiovascular determinants of dementia study. Hypertension. 2004;44(5):625-630. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000145857.98904.20.
  26. Sabayan B., van Vliet P., de Ruijter W., Gussekloo J., de Craen A.J., Westendorp R.G. High blood pressure, physical and cognitive function, and risk of stroke in the oldest old: the Leiden 85-plus Study. Stroke. 2013;44(1):15-20. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.663062.
  27. Chen Y., Wang A., Tang J., Wei D., Li P., Chen K. et al. Association of white matter integrity and cognitive functions in patients with subcortical silent lacunar infarcts. Stroke. 2015;46(4):1123-1126. https://doi.org/10.1161/
  28. STROKEAHA.115.008998.
  29. Brown R., Benveniste H., Black S.E., Charpak S., Dichgans M., Joutel A. et al. Understanding the role of the perivascular space in cerebral small vessel disease. Cardiovasc Res. 2018;114(11):1462-1473. https://doi.org/10.1093/cvr/cvy113.
  30. Passiak B.S., Liu D., Kresge H.A., Cambronero F.E., Pechman K.R., Osborn K.E. et al. Perivascular spaces contribute to cognition beyond other small vessel disease markers. Neurology. https://doi.org/;92(12):e1309-e1321.doi: 10.1212/WNL.0000000000007124.
  31. Вахнина Н.В. Когнитивные нарушения при артериальной гипертензии. Медицинский совет. 2015;(5):34-39. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-5-34-39.

  32. Gupta R., Solanki R.K., Pathak V. Blood pressure is associated with cognitive impairment in young hypertensives. World J Biol Psychiatry. 2008;9(1):43-50. https://doi.org/10.1080/15622970601187784.
  33. Yeung S.E., Thornton W.L. Age-related effects of blood pressure on everyday cognitive function in community-dwelling women. Aging Neuropsychol Cogn. 2011;18(6):733-755. https://doi.org/10.1080/13825585.2011.609882.
  34. Goldstein F.C., Hajjar I.M., Dunn C.B., Levey A.I., Wharton W. The relationship between cognitive functioning and the jnc-8 guidelines for hypertension in older adults. J Gerontol: Series A. 2017;72(1):121-126. https://doi.org/10.1093/gerona/glw181.
  35. Yasar S., Ko J.Y., Nothelle S., Mielke M.M., Carlson M.C. Evaluation of the effect of systolic blood pressure and pulse pressure on cognitive function: the Women’s Health and Aging Study II. PLoS One. 2011;6(12):e27976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027976.
  36. Alipour H., Goldust M. The association between blood pressure components and cognitive functions and cognitive reserve. Clin Exp Hypertens. 2016;38(1):95-99. https://doi.org/10.3109/10641963.2015.1047946.
  37. Kilander L., Nyman H., Boberg M., Lithell H. The association between low diastolic blood pressure in middle age and cognitive function in old age. A population-based study. Age Ageing. 2000;29(3):243-248. https://doi.org/10.1093/ageing/29.3.243.
  38. Di Carlo A., Baldereschi M., Amaducci L., Maggi S., Grigoletto F., Scarlato G., Inzitari D. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Geriatr Soc. 2000;48(7):775-782. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2000.tb04752.x.
  39. Huang C.Q., Dong B.R., Zhang Y.L., Wu H.M., Liu Q.X., Flaherty J.H. Cognitive impairment and hypertension among Chinese nonagenarians and centenarians. Hypertens Res. 2009;32(7):554-558. https://doi.org/10.1038/hr.2009.72.
  40. Chen K.H., Henderson V.W., Stolwyk R.J., Dennerstein L., Szoeke C. Prehypertension in midlife is associated with worse cognition a decade later in middle-aged and older women. Age Ageing. 2015;44(3):439-445. https://doi.org/10.1093/ageing/afv026.
  41. Hannesdottir K., Nitkunan A., Charlton R.A., Barrick T.R., MacGregor G.A., Markus H.S. Cognitive impairment and white matter damage in hypertension: a pilot study. Acta Neurol Scand. 2009;119(4):261-268. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2008.01098.x.
  42. Захаров В.В., Вахнина Н.В., Парфенов В.А. Когнитивные нарушения и их лечение при артериальной гипертензии. Медицинский совет. 2017;(1S):6-12. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-0-6-12.
  43. André-Petersson L., Elmståhl S., Hagberg B., Janzon L., Reinprecht F., Steen G. Is blood pressure at 68 an independent predictor of cognitive decline at 81? Results from follow-up study “Men born in 1914”, Malmö, Sweden. Aging Ment Health. 2003;7(1):61-72. https://doi.org/10.1080/1360786021000007036.
  44. Ferreira J.P., Kearney Schwartz A., Watfa G., Zohra L., Felblinger J., Boivin J.M. et al. Memory Alterations and White Matter Hyperintensities in Elderly Patients With Hypertension: The ADELAHYDE-2 Study. J Am Med Dir Assoc. 2017;18(5):451.e13-451.e25. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2017.01.008.
  45. Yeung S.E., Loken Thornton W. “Do it-yourself”: Home blood pressure as a predictor of traditional and everyday cognition in older adults. PLoS One. 2017;12(5):e0177424. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177424.
  46. Peters R., Yasar S., Anderson C.S., Andrews S., Antikainen R., Arima H. et al. Investigation of antihypertensive class, dementia, and cognitive decline: A meta-analysis. Neurology. 2020;94(3):e267-e281. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008732.
  47. Levi Marpillat N., Macquin-Mavier I., Tropeano A.I., Bachoud-Levi A.C., Maison P. Antihypertensive classes, cognitive decline and incidence of dementia: a network meta-analysis. J Hypertens. 2013;31(6):1073-1082. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e3283603f53.
  48. Ding J., Davis-Plourde K.L., Sedaghat S., Tully P.J., Wang W., Phillips C. et al. Antihypertensive medications and risk for incident dementia and Alzheimer’s disease: a meta-analysis of individual participant data from prospective cohort studies. Lancet Neurol. 2020;19(1):61-70. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30393-X.
  49. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. Когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертензией и их лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011;3(1):27-33. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2011-130.
  50. Saletu B., Garg A., Shoeb A. Safety of nicergoline as an agent for management of cognitive function disorders. Biomed Res Int. 2014;2014:610103. https://doi.org/10.1155/2014/610103.
  51. Азимова Ю.Э. Субъективные когнитивные нарушения: современный взгляд на проблему. Поликлиника. 2017;(2):62-64. Режим доступа: http://www.poliklin.ru/imagearticle/201702(2)/62.pdf.
  52. Bès A., Orgogozo J.M., Poncet M., Rancurel G., Weber M., Bertholom N. et al. A 24-month, double-blind, placebo-controlled multicentre pilot study of the efficacy and safety of nicergoline 60 mg per day in elderly hypertensive patients with leukoaraiosis. Eur J Neurol. 1999;6(3):313-322. https://doi.org/10.1046/j.1468-1331.1999.630313.x.

  53. Nappi G., Bono G., Merlo P., Borromei A., Caltagirone C., Lomeo C. et al. Long-term nicergoline treatment of mild to moderate senile dementia: results of a multicentre, double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Investig. 1997;13(6):308-316. https://doi.org/10.2165/00044011-199713060-00003.
  54. Battaglia A., Bruni G., Ardia A., Sacchetti G., Baroni A., Cisbani R. et al. Nicergoline in mild to moderate dementia. A multicenter, double-blind, placebo-controlled study. J Am Geriatr Soc. 1989;37(4):295-302. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1989.tb05494.x.
  55. Fioravanti M., Flicker L. Nicergoline for dementia and other age associated forms of cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2001;2001(4):CD003159. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003159.
  56. Кузнецова С. М. Влияние ницерголина на церебральную, системную и кардиальную гемодинамику у больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт. Проблемы старения и долголетия. 2011;20(3):326-334. Режим доступа: http://www.geront.kiev.ua/psid-2010/2011_3.pdf.
  57. Fioravanti M., Nakashima T., Xu J., Garg A. A systematic review and metaanalysis assessing adverse event profile and tolerability of nicergoline. BMJ Open. 2014;4(7):e005090. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005090.

  58. Корсунская Л.Л., Микляев А.А. Анализ эффективности комплексного профилактического воздействия ницерголина (сермиона) на функциональные показатели деятельности головного мозга у лиц пожилого возраста. Крымский терапевтический журнал. 2006;(1):86-94. Режим доступа: http://crimtj.ru/Journal.files/5-2006-1/86.pdf.
  59. Violan C., Foguet-Boreu Q., Flores-Mateo G., Salisbury C., Blom J., Freitag M. et al. Prevalence, determinants and patterns of multimorbidity in primary care: a systematic review of observational studies. PLoS One. 2014;9(7):e102149. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102149.

  60. Сычев Д.А., Отделенов В.А., Краснова Н.М., Ильина Е.С. Полипрагмазия: взгляд клинического фармаколога. Терапевтический архив. 2016;(12):94-102. https://doi.org/10.17116/terarkh2016881294-102.
  61. Park H.Y., Park J.W., Song H.J., Sohn H.S., Kwon J.W. The Association between polypharmacy and dementia: a nested case-control study based on a 12-year longitudinal cohort database in South Korea. PLoS One. 2017;12(1):e0169463. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169463.
  62. Черняева М.С., Остроумова О.Д., Сычев Д.А. Лекарственно индуцированная ортостатическая гипотензия. Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(5):57-63. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2018-5-57-63.
  63. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(1):5-66. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66.


Журнал