Медицинский совет, № 6, 2015

Е.В. ОБРАЗЦОВА, к.м.н., Л.В. ОСИДАК, д.м.н., профессор, Е.В. ГОНЧАРОВА, к.м.н., отделение РВИ у детей НИИ гриппа Минздрава России, Санкт-Петербург

«Все есть яд и все есть лекарство.

Только доза делает лекарство ядом и яд лекарством».
Парацельс

Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают ведущее место в структуре детской инфекционной патологии и могут быть вызваны различными вирусами, принадлежащими как минимум к 6 семействам (Orthomyxo-, Paramyxo-, Picorna-, Adeno-, Corona-, Herpes-viridae), причем вирус гриппа не доминирует среди них, являясь причиной заболевания только во время эпидемического подъема гриппа [1]. Участвует в этом процессе и бактериальная флора (S.Pneumonia, H. influenzae, Mycoplasmа pneumonia, Klebsiella pneumoniae и др.) как моно, так и в ассоциации c вирусами.
Клинические проявления заболеваний обусловлены как патогенностью и массивностью заражающей дозы возбудителей, так и состоянием врожденного и адаптивного иммунитета ребенка [2].
Наиболее часто ОРВИ болеют дети, входящие в состав диспансерной группы часто болеющих детей (ЧБД). На их долю приходится от 47,1 до 75,0% среди всех случаев ОРВИ, зарегистрированных у детей [3, 4]. Группа ЧБД в своем составе разнородна, можно выделить детей с наличием хронических заболеваний (ЛОР и др. патология), с наличием заболеваний аллергической или инфекционно-аллергической природы (респираторный или дерматоаллергоз, бронхиальная астма (БА)), детей с маркерами активности герпетических инфекций и лиц без установленной фоновой патологии, первого года посещения детских коллективов. Повторные респираторные заболевания нередко приводят к нарушению деятельности многих систем, в т. ч. транзиторному угнетению активности и развитию дисбаланса в иммунокомпетентных органах с формированием порочного круга, что, в свою очередь, способствует возникновению новых заболеваний, являющихся в первые годы жизни основой формирования нестабильного иммунитета, а в ряде случаев и причиной развития вторичного иммунодефицита [5]. Дети, часто болеющие ОРВИ, составляют группу риска развития хронических заболеваний носоглотки, бронхов и легких [6].
Терапия ОРВИ должна быть своевременной и индивидуальной, зависящей от ряда факторов: предполагаемой этиологии заболевания, клинической симптоматики, возраста пациента и его преморбидного фона, с учетом свойств назначаемых препаратов их совместимости друг с другом, возможных побочных явлений и индивидуальной переносимости ребенка.
Принципы лечения предусматривают одновременное решение нескольких задач, таких как предупреждение дальнейшего развития патологического процесса; развития и купирование осложнений; хронизации процесса.
Основные группы препаратов для лечения ОРВИ у детей:

1. Этиотропныe:
а) противовирусные специфические (препятствующие репродукции вирусов):
•    противогриппозные (римантадин, осельтамивир, занамивир),
•    противогерпетические (ацикловир, валацикловир, пенцикловир и др.)
•    широкого спектра действия (уминофеновир, ингавирин, инозин пранобекс).
б) осуществляющие помощь иммунокомпетентным структурам в ликвидации возбудителей (интерфероны и их индукторы, иммуноглобулины),
в) антибактериальные препараты, направленные на возбудителя бактериальной инфекции.
2. Посиндромные, патогенетически обусловленные (симптоматические) -- препараты для элиминационной терапии, жаропонижающие, деконгестанты, местные асептики, противокашлевые, муколитики и т. д.).
3. Иммунореабилитирующие -- способствующие восстановлению нарушенного иммунитета (или его отдельных звеньев) при затяжном течении заболевания или у лиц с осложненным преморбидным фоном, в том числе и у часто болеющих детей.
Основное условие достижения эффекта от этиотропной терапии -- ее своевременность. Лечение необходимо начинать сразу же при появлении первых симптомов заболевания. Ее эффективность максимальная при назначении этиотропных химиопрепаратов в первые 48 ч от начала заболевания. Продолжительность курса приема препарата при ОРВИ негерпетической этиологии обычно составляет 5 дней, но при сохранении клинической симптоматики, вероятной виремии, его можно продолжить до 10 и более дней.
Препаратов, разрешенных для применения в детской практике при изучаемых инфекциях, в настоящее время немного. Это ингибиторы нейраминидазы, эффективно используемые у детей только при лечении гриппа всех типов (A(H1N), А(H3N2) и B): Тамифлю (осельтамивир) в возрасте 1 года и старше, Реленза (занамивир) с 5 лет. Ремантадин (блокатор ионных каналов), успешно используемый ранее при лечении гриппа типа А у детей с 7-летнего возраста, в настоящее время не применяется из-за 100,0% резистентности к нему штаммов вируса гриппа А.
Препарат широкого спектра действия Ингавирин (блокатор сборки ранних вирусных белков) разрешен для лечения не только гриппа, но и ОРВИ другой этиологии у детей в возрасте 13 лет и старше.
Изопринозин (инозин пранобекс) и умифеновир могут успешно использоваться при лечении гриппа и ОРВИ любой другой этиологии у детей в возрасте 3 лет и старше. Эти препараты действуют на ранней стадии вирусной репродукции, в том числе и вируса гриппа.
Ко II группе препаратов с противовирусной активностью относятся интерфероны и их индукторы, а также иммуноглобулины.
Система интерферонов -- естественных цитокинов, обладающих универсальными свойствами подавления репликации множества РНК и ДНК-содержащих вирусов, благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц, играет ведущую роль в противовирусной защите. Для лечения ОРВИ используют преимущественно препараты, синтезированные методом генной инженерии. Введение препаратов интерферона наиболее эффективно у детей с низкой ИФ-генной активностью, при тенденции к затяжному течению настоящего заболевания и/или указания на это в прошлом.

Возможно использование индукторов ИФН (иммуномодуляторов), обладающих способностью стимулировать образование собственного, эндогенного, в основном α-ИФН:. Циклоферон (меглумина акридонацетат) -- при лечении ОРВИ у детей в возрасте 4 лет и старше, Деринат (натрия дезоксирибонуклеат) -- у детей любого возраста; Цитовир-3 (альфа-глутамил-триптофан + бендазол + аскорбиновая кислота) -- у детей в возрасте 2 лет и старше, Кагоцел -- у детей в возрасте 3 лет и старше. При этом следует иметь в виду, что если препараты ИФН-α2b в качестве заместительной терапии рекомендовано применять при ОРВИ любой этиологии у лиц любого возраста, в том числе и ЧДБ с низким уровнем циркулирующего ИФН-α в сыворотке крови, а также у лиц с недостаточной ИФН-продуцирующей активностью ИКК, то применение только индукторов ИФН у этих пациентов не окажет эффекта. Желательно сочетать введение индукторов ИФН и этиотропных препаратов.
Для улучшения эффективности этиотропной терапии в литературе предложено множество различных сочетаний применения этиотропной терапии либо сочетание этиотропной химиотерапии с препаратами ИФН. Комбинированное применение препаратов повышает эффективность терапии, уменьшает возможность формирования резистентности, однако увеличивает возможность формирования побочных явлений.
Учитывая, что помимо этиотропных препаратов при ОРВИ ребенок получает и симптоматическую терапию, то зачастую на один эпизод назначается 5, 10 и более препаратов, что всегда считается полипрагмазией. Уже при сочетании более 3 препаратов сложно предсказать возможные вероятные лекарственные взаимодействия. Ведь сами препараты, а также их активные и неактивные метаболиты могут сочетаться в совершенно непредсказуемые соединения, оказывающие различные, в том числе токсические воздействия.
Неоправданно часто при отсутствии обоснованных показаний при ОРВИ назначаются системные антибактериальные препараты [2]. Показано, что назначение антибиотиков не ускоряет выздоровление и не предупреждает возникновение осложнений. Нерациональное применение антибиотиков является одной из основных причин нарушения саногенеза, что создает предпосылки для гибели нормальной кишечной, накожной и респираторной микрофлоры, селекции антибиотикоустойчивых микроорганизмов, росту грибов, особенно представителей рода Candida, подавлению местной резистентности и, что наблюдается нередко, формированию вторичного иммунодефицита, способствующего образованию хронических очагов инфекции и прогрессированию уже имеющихся.
Показаниями для применения антибактериальных препаратов при ОРВИ являются: наличие бактериальных осложнений и хронических очагов инфекции; тяжелые формы инфекции у детей раннего возраста из-за невозможности исключить участия бактериальной флоры; при тяжелой форме гриппа, обусловленной новым вариантом вируса, в связи с частым сочетанием его с кокковой флорой (стафилококк).
Поэтому наиболее актуален поиск препаратов, объединяющих в себе противовирусное и иммуномодулирующее действие с понятным и безопасным метаболизмом. Таким препаратом является Изопринозин (инозин пранобекс) израильской компании «Тева», разрешенный для применения на территории РФ, в том числе и в педиатрической практике с 3 летнего возраста. Препарат зарегистрирован в более чем 70 странах мира под различными торговыми названиями в 2 лекарственных формах (сироп и таблетки).
Инозин пранобекс (иммуномодулятор с противовирусной активностью) -- это синтетический аналог инозина, являющегося метаболитом пуринового нуклеозида аденозина. Давно известно, что пурины (лат. purus -- чистый) -- ароматические азотистые гетероциклические соединения, входящие в состав нуклеиновых кислот (РНК и ДНК), макроэргических соединений (АТФ и АДФ) и некоторых коферментов (цАМФ, цГТФ и др.)[7]. Наиболее известным из пуринов является аденозин, состоящий из пуринового основания (аденина) и моносахарида (рибозы), который способен ингибировать образование провоспалительных цитокинов, в т. ч. ФНО-α и ИЛ-1β, а также, обладая антиоксидантной активностью, тормозить образование свободных радикалов, в том числе супероксида [8]. Дезаминирование аденозина приводит к образованию инозина, обладающего аналогичными свойствами, включая противовоспалительный эффект. В течение 24--48 ч он окисляется до мочевой кислоты – конечного продукта пуринового обмена. Кумуляции инозина в организме не происходит, соответственно, инозин – нетоксичный продукт пуринового ряда. Аналогично аденозину он обладает противоспалительной и иммуномодулирующей активностью, ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, является антиоксидантом.
Иммуномодулирующее действие инозина пранобекс обусловлено ускорением дифференцировки костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-клетки, при этом повышается активность цитотоксических Т-лимфоцитов, активизируется продукция антител, усиливается хемотаксическая и фагоцитарная активность макрофагов, стабилизируется продукция цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-4; ИЛ-10 и ИФН, активизируется синтез антител [9, 10, 11]. Противовирусный эффект связывают с изменением стереохимической структуры рибосом (инкорпорация оротовой кислоты под влиянием инозина в полирибосомы, ингибирование прикрепления полиадениловой кислоты к вирусной мРНК), тем самым происходит угнетение трансляции вирусных РНК, что способствует торможению репродукции вирусов.
В опытах in vitro и in vivo доказано наличие у Изопринозина противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В и А (H1N1) pdm/09, гриппа птиц А (H5N2), РС, адено- и парагриппозных вирусов, а также способности защищать животных от летальной гриппозной инфекции [12,13].
За длительный период применения инозина пранобекса не зарегистрированы случаи серьезных побочных эффектов. Так, по данным Newport Pharmaceuticals International, за период 1971--2005 гг. около 1,25 млрд таблеток были назначены 20 млн пациентам в среднем по 3 г в день в течение 10 дней. При этом были зарегистрированы менее 1 500 случаев побочных эффектов, основными из которых являются тошнота и транзиторное повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче.
В мировой литературе описано множество успешных опытов лечения инозином пранобексом различных инфекций как у взрослых, так и у детей, в том числе герпесвирусной, папилломавирусной и риновирусной инфекций, ветряной оспы, кори.
Изопринозин с успехом применялся при лечении ОРВИ, протекавших как в виде ринофарингита, так и бронхита у детей с различным преморбидным фоном, в том числе у часто и длительно болеющих, имеющих маркеры активности герпесвирусных инфекций, с хроническими инфекциями ЛОР-органов и респираторного тракта, со среднетяжелым персистирующим течением атопической бронхиальной астмы, атопическим дерматитом, а также при лечении детей с хроническими инфекциями, вызванными вирусами Эпштейна -- Барр, цитомегаловирусом, смешанной хламидийно-микоплазменной инфекцией [15, 16, 17, 18, 19, 20]. Было показано, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в том числе при наличии осложненного преморбидного фона у ребенка. Продолжительность всех симптомов ОРВИ при использовании Изопринозина (монопрепарата, обладающего комплексным действием) была сопоставима с применением нескольких этио- и иммунотропных препаратов, при этом число нежелательных явлений у детей сравниваемых групп было достоверно более частым, чем на фоне применения одного Изопринозина [12].
Во всех исследованиях отмечалась положительная динамика показателей иммунного ответа. Происходило восстановление количества Т-лимфоцитов, нормализация соотношения Th1/ Th2-клеток, числа CD20 клеток, содержания ЦИК; наблюдались стимуляция выработки секреторного IgA, переключение синтеза иммуноглобулинов с класса M на класс G. Регистрировались дальнейшее увеличение числа CD16 лимфоцитов, тенденция к восстановлению интенсивности кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов. Препарат влиял на показатели интерферонового статуса: повышение выработки ИФН α и ИФН γ [16, 18, 20].
Таким образом, Изопринозин является эффективным комплексным противовирусным препаратом с иммуномодулирующей активностью, удобным для использования в детском возрасте, хорошо переносимым, что снижает лекарственную нагрузку на ребенка при ОРВИ, особенно среди лиц ЧБД с атопическими заболеваниями и наличием в крови маркеров активности герпесвирусных инфекций. Учитывая комплексный механизм действия препарата (иммуномодулирующий и противовирусный), его назначение при лечении детей позволяет снизить лекарственную нагрузку, в связи с чем Изопринозин может быть рекомендован для использования в комплексной терапии ОРВИ у детей.
Предложена схема принятия решения у постели больного в помощь практическому врачу в выборе терапии гриппа и ОРВИ (рис. 1).
 

Таким образом, выбор терапии ОРВИ должен быть основан на предполагаемой этиологии заболевания, эпидемиологической ситуации, клинической симптоматике заболевания, возрасте пациента и его преморбидном фоне, сопутствующих заболеваниях пациента и известных свойствах препаратов. Следует избегать по возможности полипрагмазии и отдавать предпочтение препаратам комплексного действия, каким является Изопринозин.
Литература

1.    Медицинская вирусология. Под редакцией академика РАМН Д.К. Львова, 2008, М. МИА. 655 стр.

2.    Острые респираторные инфекции у детей и подростков. Практическое руководство для врачей. Под редакцией Осидак Л.В. - СПб, 2014: 255.

3.    Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей. Л.С. Балева и др. М.: Медицинская технология, 2006: 46.

4.    Коровина, Н.А. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: руководство для врачей. Н.А. Коровина и др. М.: Контимед, 2001: 68.

5.    Романюк, Ф.П. Часто и длительно болеющие дети. Дифференциальная диагностика, лечение и профилактика: руководство для педиатров. Ф.П. Романюк и др. СПб., 2008: 176.

6.    Альбицкий В. Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов.  Саратов, 1986: 89.

7.    Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2 т. М.: Мир, 2004.

8.    Adenosine: A MediatoroftheSleep-InducingEffectsofProlongedWakefulness. Science 1997, 276(5316): 1265–1268.

9.    Gołebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozaet A. etal. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosinepranobex. Pol. MerkurLekarski 2005; 19(111): 379–382.

10.    Milano S., Dieli M., Millott S. et al. Effect of isoprinosine on IL-2, IFN-gamma and IL-4 production in vivo and in vitro. Int. J. Immunopharmacol, 1991, 13(7): 1013–1018.

11.    Pedersen BK, Tvede N, Diamant M et al. Effects of isoprinosine treatment of HIV-positive patients on blood mononuclear cell subjects, NK-and T-cell fuction, tumour necrosis factor, and interleukins 1, 2, and 6. Scand. J. Immunol., 1990, 32(6): 641–648.

12.    Осидак Л. В., Зарубаев В. В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2008, 4: 35–41.

13.    Сергиенко Е. Н. и др. Грипп у детей: клинико-эпидемиологические особенности и новые возможности терапии. Мед. Новости, 2009, 14: 1-4.

14.    Waldman RH, Gandy R. Therapeutic efficacy of inosiplex (Isoprinosine) in rhinovirus infection. Ann. N. Y. Acad. Sci, 1977, 284: 153–160.

15.    Wiedermann D, Wiedermannova D, Lokaj J. Immunorestoration in children with recurrent respiratory infections treated with Isoprinosine. Int. J. Immunopharmacol, 1987, 9(8): 947–949.

16.    Симованьян Э.Н., Сизякина Л.П., Сарычев А.М., Денисенко В.Б. Хроническая Эпштейна -- Барр вирусная инфекция у детей: комплексная терапия и возможности интенсификации лечения. Доктор Ру, 2006, 2: 37–44.

17.    Савенкова М. С., Афанасьева А. Л., Минасян В. С., Тюркин С. И. Лечение часто болеющих детей со смешанной инфекцией. Вопросы современной педиатрии, 2011, 4; 83–88.

18.    Симованьян Э.Н., Бадальянц Э.Е., Сизякина Л.П. и др. Совершенствование программы лечения острых респираторных инфекций у детей. Педиатрическая фармакология, 2013, 10 (1): 83–90.

19.    Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции, 2008, 4: 35–41.

20.    Булгакова В. А., Балаболкин И. И., Ханова Н. И. и др. Применение Изопринозина (инозин пранобекс) для профилактики и лечения респираторных инфекций у детей. М., 2010: 19.