Возможности выбора ингибитора протонной помпы на клиническом примере.

[1]. Больным, получающим клопидогрел, рекомендовано рассматривать пантопразол в качестве препарата выбора [2].

Однако у разных ИПП характер метаболизма имеет некоторые различия, поэтому степени ингибирования CYP2C19 могут отличаться. Результаты лабораторных исследований, в которых исследовалось ингибирующее действие на CYP2C19, показали, что к сильным ингибиторам относятся лансопразол, омепразол, эзомепразол, тогда как слабым -- не только пантопразол, но и рабепразол, что проявляется в меньшем лекарственном взаимодействии [13]. Биодоступность рабепразола составляет 52% в связи с выраженным эффектом «первого прохождения» через печень. В отличие от других ИПП превращения рабепразола в организме происходят преимущественно по так называемому «неферментативному пути» (без участия цитохрома), в ходе которого образуется тиоэфир рабепразола, также обладающий антисекреторной активностью. Субъединицы 2C19 и 3A цитохрома P450 (CYP2C19, CYP3А) лишь частично участвуют в окислении рабепразола. Следовательно, клинический эффект рабепразола предсказуем.

Отдельно следует отметить данные метаанализа, опубликованные в 2016 г., о взаимодействии клопидогрела и ИПП, с учетом баз данных MEDLINE, EMBASE, а также Кохрановской библиотеки [14]. Результаты метаанализа показали, что комбинированная терапия клопидогрелом и ИПП увеличивает риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с ИБС. Значительное увеличение риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при одновременном приеме ИПП и клопидогрела отмечено только у «быстрых» метаболизаторов CYP2C19. Рабепразол в сравнении с другими ИПП с меньшей вероятностью приводит к увеличению риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при комбинированной терапии с клопидогрелом. Так, в 2 исследованиях эзомепразола сообщалось о повышении риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,29–1,95) без значительной неоднородности (I2 = 23%). Данные 6 исследований приема пантопразола показали значительное увеличение риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,13–2,05) при значительной неоднородности исследований (I2 = 70%). Анализ 3 исследований рабепразола показал, что повышение риска было незначимым (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,55–1,95) при отсутствии существенной неоднородности (I2 = 0%).

Таким образом, рабепразол можно рассматривать в качестве препарата выбора среди других ИПП при комбинированной терапии с клопидогрелом у коморбидных пациентов.

Вместе с тем, с учетом приема коморбидным пациентом нескольких лекарственных препаратов вопрос фармакоэкономики и доступности недорогого, но эффективного средства стоит остро. В этой связи важным является правильный вариант выбора между оригинальным препаратом и дженериком. Общепризнанными критериями выбора дженерических препаратов являются соответствие производства критериям надлежащей производственной практики, биоэквивалентность оригинальному препарату, наличие препарата в «Оранжевой книге» FDA, стоимость терапии. Среди дженериков Рабепразола перечисленным критериям соответствует появившийся относительно недавно (в 2016 г.) на российском фармацевтическом рынке Рабепразол компании «Д-р Редди'с» – Разо® [15].

В качестве примера рационального подхода к выбору ИПП у полиморбидных пациентов, получающих антиагрегационную терапию, имеющих диагноз ГЭРБ, приводится клинический случай и обоснование выбора ИПП.

Пациент К., 59 лет, обратился с жалобами на периодическую изжогу, возникающую в течение дня вне зависимости от приема пищи или изменения положения тела, к вечеру изжога усиливается, особенно после приема кардиотропных препаратов, иногда отмечается отрыжка с солоновато-кислым привкусом, дискомфорт по ходу пищевода.

Аппетит сохранен. Стул ежедневно, оформленный, без патологических примесей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы предъявлял жалобы на периодический подъем АД до 180/110 мм рт. ст. на фоне стрессов, сердцебиения, редко – перебои.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: периодически – боли в поясничном отделе позвоночника.

Со стороны других органов и систем активно жалоб не предъявлял.

Из анамнеза заболевания: страдает ГЭРБ в течение 15 лет, последняя ЭГДС 6 мес. назад (недостаточность кардии, катаральный рефлюкс-эзофагит, эритематозная гастропатия, дуодено-гастральный рефлюкс), периодически при частой изжоге принимал ИПП (омепразол, пантопразол), прокинетики (домперидон) с положительным эффектом.

Месяц назад был выписан из стационара с диагнозом: ИБС: атеросклеротический кардиосклероз, атеросклероз коронарных артерий, атеросклероз аорты. ГБ 2 ст., АГ2, риск ССЗ 4. Пароксизм фибрилляции предсердий, впервые возникший 26.06.2019, купирован. Н1. ФК 2 NYHA.

4 балла по шкале CHA2DS2-VASc.

Риск кровотечений по шкале HAS-BLED - 2 балла.

При выписке рекомендован прием АСК 75 мг после ужина, клопидогрел 75 мг в обед, розувастатин 10 мг вечером после еды, пантопразол 40 мг на ночь, валсартан 160 мг 2 р/д, конкор 5 мг утром, леркамен 10 мг вечером, индапамид 1,5 мг утром, моксонидин 0,4 мг в обед. Наблюдение терапевта, кардиолога по месту жительства.

В течение последнего месяца изжога вновь стала беспокоить чаще, несмотря на прием ИПП (пантопразол). Дополнительно принимал самостоятельно в течение дня антацидный препарат. Учитывая прием большого количества лекарственных препаратов, обратился для дообследования, коррекции назначенной терапии и подбора необходимой терапии для купирования изжоги.

Пациент была обследован.

Общеклинические анализы: клинический анализ крови - без значимых отклонений. В биохимическом анализе крови -- незначительное повышение АЛТ до 46 Е/л, АСТ – 39 Е/л, в липидограмме ХС общ. – 5,9, ЛПНП - 3,9 ммоль/л.

ЭКГ – без отрицательной динамики по сравнению с выпиской из стационара.

Из анамнеза жизни: офисный сотрудник, частые стрессы, питается неправильно, нерегулярно, часто бутерброды, перекусы в кафе, употребляет много кофе, нередко ест на ночь. Курит нерегулярно, алкоголь (со слов: вино, шампанское, иногда виски) употребляет только на банкетах в небольших количествах, однако бывает переедание. Перенесенные заболевания: ОРВИ, аппендэктомия в детстве. Наследственные заболевания: мама - ГЭРБ, ЖКБ. Эпидемиологический анамнез: гепатиты, кишечные инфекции и др. отрицал. Аллергологический анамнез спокойный.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, влажности, чистые, тургор сохранен, видимые слизистые без изменений, глотание не нарушено, голос не изменен. Повышенного питания, ИМТ – 32,1 кг/м². Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет.

Язык обложен белым налетом у корня. Живот несколько вздут, урчит, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены, безболезненны. Пузырные симптомы отрицательные. В остальном – без изменений.

При объективном обследовании других органов и систем – без отклонений.

Протокол видеоэзофагогастродуоденоскопии:

Пищевод свободно проходим, слизистая его в нижней трети отечная, гиперемированная, линейная эрозия протяженностью до 0,6 см, под фибрином. Кардия округлой формы, смыкается не полностью. Зубчатая линия на уровне ножек диафрагмы. В желудке небольшое количество слизи и мутной желчи. Слизистая желудка умеренно гиперемированная, отечная в антральном отделе, неполные эрозии антрального отдела желудка. Складки рельефны, хорошо расправляются при инсуфляции воздухом. Перистальтика активная, прослеживается во всех отделах. Привратник округлой формы, проходим, в тонусе. Луковица ДПК не деформирована. Слизистая ДПК не изменена. В просвете ДПК следы желчи. БДС в просвет не выбухает.

Заключение: недостаточность кардии. Эрозивный рефлюкс-эзофагит кардии А (LA). Эрозивный антральный гастрит. Дуодено-гастральный рефлюкс.

По данным УЗИ органов брюшной полости: УЗ-признаки жировой инфильтрации печени II ст., диффузные изменения поджелудочной железы неспецифического характера, деформация желчного пузыря фиксированная, билиарный сладж в шейке.

С учетом жалоб пациента на сохраняющуюся изжогу на фоне применения пантопразола 40 мг/сут было назначено проведение суточной рН-импедансометрии пищевода.

По данным суточной импеданс-рН-метрии пищевода, в течение дня регистрировалось 99 эпизодов кислого (рН<4) рефлюкса. Ночью кислые рефлюксы определялись в минимальном количестве (6). Индекс De Meester (составной показатель кислотных рефлюксов) значительно выше нормы в дистальном отделе пищевода -- 74,5 (N<14,7). Время экспозиции кислоты >6,3% (N<4%). Общее число жидких кислых рефлюксов - 105 (выше нормы), некислых -- 10. Количество рефлюксов, продолжающихся 5 и более минут, - 13 (выше нормы). Продолжительность самого длинного кислого рефлюкса - 78,2 мин, что значительно превышает нормальные значения. Общее число всех рефлюксов (кислых, слабощелочных, смешанных, газовых) за сутки превышает допустимые значения, составляет 127. Рефлюксы преимущественно жидкие. Количество рефлюксов (жидких, газовых) во время сна - 8.

Уровень среднего ночного базального импеданса значительно снижен (MNBI) – 829 ohms (N> = 2292). Индекс симптома (SI), ассоциации симптома с рефлюксом (SAP) - положительный для изжоги.

Заключение: данные анализа суточной рН-импедансометрии пищевода наиболее характерны для рефрактерной ГЭРБ с выраженным кислым рефлюксом.

Был установлен диагноз: ГЭРБ, эрозивный рефлюкс-эзофагит ст. А (по ЛА). Недостаточность кардии. Хронический Нр-негативный гастрит, обострение. Эрозии антрального отдела желудка. НАЖБП: стеатоз печени. Дисфункция желчного пузыря за счет фиксированной деформации. Дуодено-гастральный рефлюкс.

Обсуждение полученных результатов и возможности терапевтической коррекции

Результаты ЭГДС и суточной рН-импедансометрии подтвердили диагноз ГЭРБ. Согласно полученным данным, назначенный ИПП – пантопразол в дозировке 40 мг/сут оказался неэффективным в профилактике нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ и в плане купирования симптомов ГЭРБ. Важно отметить, что врачи-клиницисты нередко сталкиваются с проблемой неэффективности применения ИПП, основными причинами которой являются: неверно подобрана доза препарата, отсутствие приверженности пациента назначенной терапии или развитие рефрактерной (резистентной) ГЭРБ, когда отсутствует полное заживление слизистой оболочки пищевода или не купируются симптомы после проведения полного курса лечения стандартной (1 р/сут) дозой ИПП [16, 17]. Кроме того, еще одной причиной неэффективности лечения ИПП ГЭРБ может быть дуодено-гастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР). Если рН-импедансометрия демонстрирует, что ИПП не обеспечил достаточного подавления кислотопродукции желудка, необходимо увеличить дозу препарата или заменить его [8].

При наличии ДГЭР помимо ИПП необходимо дополнительно назначение в различных комбинациях прокинетиков, урсодезоксихолевой кислоты (цитопротективный эффект), антацидов или препаратов альгиновой кислоты (в качестве адсорбентов желчных кислот и лизолецитина и цитопротекторов) [18].

В указанном клиническом примере пациент не получал прокинетик и препарат УДХК, что, безусловно, необходимо учитывать при дальнейшей тактике ведения с учетом коморбидности пациента. Назначенный ИПП пантопразол в дозировке 40 мг/сут не смог обеспечить необходимого кислотоподавления и полного купирования симптоматики. Следовательно, необходимо рассмотреть вариант назначения ИПП с более выраженным антисекреторным эффектом, а именно рабепразола. В отличие от других ИПП, рабепразол имеет самое высокое значение константы диссоциации pKa – 4,9 (pKa для омепразола составляет 4,13, лансопразола – 4,01, пантопразола – 3,96). Данный показатель определяет pH, при котором половина препарата протонируется и переходит в сульфенамид - активную форму. Чем выше значение pKa, тем быстрее ИПП протонируется и проявляет антисекреторное действие.

Кроме того, прием пантопразола пациенту был назначен на ночь, что не позволило обеспечить максимальной эффективности медикаментозного лечения. Вместе с тем известно, что прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их встраивание в мембрану каналикула париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой (о чем упоминалось выше). Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандиальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно этим обстоятельством. Принятым режимом (особенно при однократном приеме в течение дня) является прием ИПП за 30 мин до завтрака, поскольку этот подход обеспечивает более эффективную супрессию кислотообразования в желудке, чем после употребления их натощак без последующего приема пищи или на ночь [19]. В отличие от других ИПП, рабепразол может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Важно отметить и тот факт, что рабепразол имеет преимущественно неэнзиматиче-ский нецитохромовый путь метаболизма, что снижает риски полипрагмазии у коморбидных пациентов.

Пациенту рекомендовано регулярное дробное питание ( механически, химически щадящее, малыми порциями), спать с приподнятым головным концом кровати; был отменен пантопразол и назначен рабепразол (Разо) в дозе 20 мг 1 р/сут на 4 нед., затем – по 10 мг 1 р/сут – в течение еще 6 мес. (при необходимости – и более длительно), итоприда гидрохлорид 50 мг 3 р/сут за 30 мин до еды – 1 мес. Препарат урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) 500 мг на ночь – 1 мес. При контрольном звонке пациент сообщил о положительной динамике: изжога купирована, переносимость терапии хорошая.

Кардиотропную терапию рекомендовано пересмотреть совместно с кардиологом, по возможности отменить комбинированную антиагрегантную терапию и перевести пациента на монотерапию клопидогрелом. Также рекомендовано по возможности откорректировать антигипертензивную терапию с целью уменьшения количества принимаемых лекарственных препаратов.

Заключение
Таким образом, подход к терапии полиморбидного пациента, получающего антиагрегантную терапию клопидогрелом и страдающего ГЭРБ, должен учитывать патогенетические особенности заболевания, наличие факторов риска повреждения слизистой пищевода у каждого конкретного пациента, а также риски межлекарственных взаимодействий и нежелательных реакций на фоне полипрагмазии и назначения ИПП. Вместе с тем для достижения наибольшей эффективности лечения и сохранения ремиссии заболевания необходимы комплексный подход с рекомендациями по изменению образа жизни и пищевых привычек, а дифференцированный подход к выбору ИПП, особенно у полиморбидных пациентов, в т. ч. и с учетом фармакоэкономических аспектов. Примером такого выбора является рабепразол (Разо®).

Литература / References

1. 
   
2. 
   Vertkin A.L., Rumyantsev M.A., Skotnikov A.S. Comorbidity. Klinicheskaya meditsina = Clinical medicine. 2012;10:4–11. (in Russ.) Available
   at: https://elibrary.ru/item.asp?id = 18756166.
   
3. 
   Oganov R.G., Simanenkov V.I., Bakulin I.G., Bakulina N.V., Barbarash O.L., Boytsov S.A., Boldueva S.A., Garganeeva N.P., Doshchitsin V.L., Karateev A.E., Kotovskaya Y.V., Lila A.M., Lukyanov M.M., Morozova T.E., Pereverzev A.P., Petrova M.M., Pozdnyakov Y.M., Syrov A.V., Tarasov A.V., Tkacheva O.N., Shalnova S.A. Comorbidities in clinical practice. Algorithms for diagnostics and treatment. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(1):5-66. (In Russ.) doi: 10.15829/1728-8800-2019-1-5-66.
   
4. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В. Кардиоцеребральная дисфункция: факторы риска и возможности цитопротективной терапии. Effektivnaya farmakoterapiya. Kardiologiya i angiologiya = Effective Pharmacotherapy. Cardiology and Angiology. 2013;(1):6–10. (in Russ.) Available at: http://umedp.ru/articles/kardiotserebralnaya_disfunktsiya_faktory_riska_i_vozmozhnosti_tsitoprotekti....
   
5. Lansberg M.G., O'Donnell M.J., Khatri P., Lang E.S., Nguyen-Huynh M.N., Schwartz N.E., Sonnenberg F.A., Schulman S., Vandvik P.O., Spencer F.A., Alonso-Coello P., Guyatt G.H., Akl E.A. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2)(Suppl.):e601S-e636S. doi: 10.1378/chest.11-2302.
   
6. Garcia Rodriguez L.A., Johansson S., Cea Soriano L. Use of clopidogrel and proton pump inhibitors after a serious acute coronary event: risk of coronary events and peptic ulcer bleeding. Thromb Haemost. 2013;110(5):1014-1024. doi: 10.1160/TH13-03-0225.
   
7. Пахомова И.Г., Зиновьева Е.Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у полиморбидного пациента: особенности терапии. RMZH = RMJ. 2017;(10):760-764. (in Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Gastroezofagealynaya_reflyuksnaya_bolezny_u_polimorbi....
   
8. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги. Ehksperimentalʹnaya i klinicheskaya gastroehnterologiya = Experimental & clinical gastroenterology. 2009;(6):4–12. (in Russ.) Available at: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/10979.
   
9. Ivashkin V.T., Mayev I.V., Trukhmanov A.S. Baranskaya E.K., Dronova O.B., Zayratʹyants O.V., Sayfutdinov R.G., Sheptulin A.A., Lapina T.L., Pirogov S.S., Kucheryavyy Yu.А., Storonova O.A., Andreev D.N. Diagnostics and treatment of gastroesophageal refl ux disease: clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association. Rossiyskiy zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, koloproktologii = Russian journal of Gastroenterology, Hepatology, Сoloproctology. 2017;27(4):75–95. (In Russ.) Available at: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/171.
   
10. Donnellan C., Preston C., Moayyedi P., Sharma N. WITHDRAWN: Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2010;(2):CD003245. doi: 10.1002/14651858.CD003245.pub3.
    
11. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal refl ux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–328. doi: 10.1038/ajg.2012.444.
    
12. Norgard N.B., Mathews K.D., Wall G.C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors. Ann Pharmacother. 2009;43(7):1266–1274. doi: 10.1345/aph.1M051.
    
13. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L., Fihn S. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 2009;301(9):937–944. doi: 10.1001/jama.2009.261.
    
14. Li X.Q., Andersson T.B., Ahlstrom M., Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Disp. 2004;32(8):821–827. doi: 10.1124/dmd.32.8.821.
    
15. Niu Q., Wang Z., Zhang Y., Wang J. Combination use of clopidogrel and proton pump inhibitors increases major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016. doi: 10.1177/1074248416663647.
    
16. Карева Е.Н. Рабепразол через призму «метаболизм -- эффективность». RMZH = RMJ. 2016;(17):1172–1176. (in Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Rabeprazol_cherez_prizmu_metabolizm__effektivnosty.
    
17. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P.L., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2013;19(39):6529-6535. doi: 10.3748/wjg.v19.i39.6529.
    
18. Gyawali C., Kahrilas P., Savarino E., Zerbib F., Mion F., Smout A.J.P.M., Vaezi M.F., Sifrim D., Fox M.R., Vela M.F., Tutuian R., Tack J., Bredenoord A.J., Pandolfino J.E., Roman S. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018;67(7):1351-1362. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314722.
    
19. Евсютина Ю.В., Трухманов A.C. Алгоритм ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ. RMZH = RMJ. 2015;(28):1682-1683. (in Russ.). Available at: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Algoritm_vedeniya_pacientov_s_refrakternoyformoy_GERB.
    
20. Pasechnikov V.D., Pasechnikov D.V., Goguev R.K. Treatment non-response in gastroesophageal reflux disease: assessment, prevalence, causes, algorithm of diagnostics and patient management. Klinicheskie perspektivy gastroehnterologii, gepatologii = Clinical prospects of gastroenterology, hepatology. 2011;(2):1–10. (in Russ.) Available at: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/5104.