03 июня 2020 года препарат Артлегиа (олокизумаб), разработанный группой компаний «Р-Фарм» и зарегистрированный по показанию «ревматоидный артрит», был внесён во Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19.

3 апреля 2020 года Министерство здравоохранения Российской Федерации одобрило проведение рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и безопасности Артлегиа в лечении пациентов с тяжелым течением инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19). Исследование проходит в 17 стационарах, на момент публикации в исследование было включено более 375 пациентов.

Многолетнее сотрудничество объединяет Р-Фарм с компанией «Дата Менеджмент 365» – отечественным разработчиком платформы MainEDC™, предназначенной для сбора и обработки данных, рандомизации и управления поставками препарата в клинических исследованиях. Платформа MainEDC™ была выбрана и для этого проекта.

СПб ГБУЗ "Городская больница №40" Курортного района Санкт-Петербурга активно принимает участие в большом количестве КИ и является ТОП-рекрутером в исследовании Артлегиа.

Сегодня мы беседуем с Михаилом Самсоновым, директором медицинского департамента Р-Фарм, Алиной Агафьиной, заведующей отделом доклинических и клинических исследований Городской больницы №40 Санкт-Петербурга, и Тимуром Галимовым, исполнительным директором Дата Менеджмент 365, о новых трендах, вызовах и практиках в КИ.

Коллеги, что изменила пандемия в клинических исследованиях?

Самсонов: Мы видим значительное ускорение всех этапов КИ от дизайна исследования до ввода и анализа полученных данных.  Одновременно,  благодаря накоплению знаний,  динамически меняется подход к терапии и особенно применению тех или иных классов препаратов, стандартов терапии. Безусловно, коммуникация между регулятором, разработчиком, исследователями стала более насыщенной и интенсивной, с переходом в удаленный формат. В целом, я описал бы ситуацию как новую реальность клинических исследований, опирающихся на сильные технологические решения и требующие эмоциональной, а часто и физической, выдержки участников, проводящих исследования в непростых условиях.

Галимов: Современное клиническое исследование – это комплексная работа огромного числа специалистов, от фармакологов и медицинских писателей до инженеров и специалистов по обработке данных. Мир уже никогда не будет прежним, и влияние пандемии на практику проведения клинических исследований, несомненно, окажется сильным. Пандемия – катализатор, который заставит набирающие силу тренды ускориться, а неэффективные методологии  и подходы – исчезнуть из практики.

Почти весь бизнес так или иначе пострадал от пандемии. Это заметно на рынке КИ?

Галимов: Глобальное снижение спроса неминуемо отразится и на фарме. Конкуренция обострится, а выживать будут те, кто вовремя перестроится, будет использовать эффективные современные инструменты и подходы, отвечающие требованиям времени.  

Самсонов: Безусловно. Не менее 80% исследований было остановлено или не началось в марте-мае. В то же время стартовало более 1000 исследований  в области терапии и профилактике COVID-19.

Агафьина: Пандемия существенно затронула и рынок КИ – часть исследований приостановлена, часть – так и не открылись. Не все пациенты, особенно из регионов, в текущих проектах имеют возможность посетить центр и своего лечащего врача.  Есть исследования, которые вроде и открыты, но доктора, которые должны этим заниматься, «призваны» к работе в инфекционные (для лечения COVID-19) отделения. В последнее время складывается впечатление, что мы в рамках КИ перестали лечить все, кроме ковид.

В последнее время вышло много статей о качестве проведения клинических исследований. Как вы учитывали вопросы качества?

Галимов: Качественное проведение клинических исследований является гарантией эффективности и безопасности лекарственных средств, поступающих к потребителям (пациентам). Любые изменения общепринятых практик и методов проведения клинического исследования, включая ускорение времени проведения, потенциально может увеличить риски, которые непосредственным образом влияют на качество полученных результатов. С другой стороны, в условиях пандемии и отсутствия специфической терапии, любое неоправданное промедление в проведении исследования стоит человеческих жизней. В нахождении баланса между этими двумя вещами и состоит успех.

Самсонов: С одной стороны, система процедур и обучение сотрудников – это важный фундамент качества. С другой стороны, новая реальность потребовала оперативного введения процедуры  удаленной проверки первичной документации, быстрого согласования документов, дополнительной работы с информированными согласиями.

Агафьина: Мы как клинический центр прежде всего должны обеспечивать качество проведения КИ на своей территории. Судить по публикациям и суждениям авторов о качестве работы в других организациях считаю неуместным. В России достаточно достойных QA специалистов, мнению которых я доверяю полностью.

С чего начать оптимизацию?

Галимов: Не в наших силах оптимизировать принципы доказательной медицины, математики и статистики. Не могут в условиях подобной пандемии измениться подсчет и обоснование выборки, требования к безопасности или этические принципы.  Поэтому мы концентрируемся на процессах, подходах и IT-решениях.

Самсонов: Понять, что не нужно, и исключить из протокола, операционного процесса, построения проектной команды. Важно регулярно оценивать пройденный этап, который стал достаточно коротким (не более недели), и вносить корректировку в операционные активности.

Агафьина. Опыт эпидемии показал, что мы все можем работать по-другому. Что очень часто для открытия центра нет необходимости приезжать лично специалисту Спонсора или КИО, все прекрасно можем работать, используя различные электронные платформы.  Что для открытия центра зачастую достаточно 2-3 дней, а не месяца, как раньше. Становится сомнителен рутинный мониторинг в прежних объемах, когда каждый день у нас в центре находилось 3-4 монитора разных компаний.

Какие тренды вы видите на рынке?

Самсонов: Как и во многих других сферах, ждем массированного перехода в online и способность сотрудников эффективно работать в распределенных и удаленных командах. Все большую роль будет играть получение и анализ данных реальной практики (RWD).

Галимов: Мы массированно столкнулись с условиями физической невозможности или ограниченности оффлайн контроля исследовательских центров. Это, несомненно звездный час систем удаленного мониторирования, риск-ориентированного подхода и центрального мониторинга.

Агафьина: Максимальный перевод КИ в электронный и дистанционный формат. Это как создание электронных систем для работы с первичными данными, так и для удаленного мониторинга. При этом немаловажно, чтобы все эти системы полностью соответствовали всему применимому законодательству.

Поделитесь, как можно быстро изменить практику мониторирования исследовательских центров?

Галимов: Именно это нам и пришлось сделать в максимально сжатые сроки. Фактически у нас было буквально неделя, чтобы быстро предложить рынку инженерное решение, которое бы отвечало не только новым функциональным требованиям ( удаленный доступ к первичной документации, возможность хранения больших объемов сканированных изображений или фотографий и т.п). Решение должно было отвечать регуляторным требованиям и закону о защите персональных данных ФЗ-152. К счастью, нам удалось реализовать такой продукт и доставить его нашим клиентам не только быстро, но и бесплатно, чтобы текущие КИ не останавливались. В данный момент около 70 исследований в России используют это решение для удаленного мониторинга.

Самсонов:  В нашем проекте мы сразу запланировали удаленный  мониторинг, заложив технический функционал и описав в процедурах.  Дополнительный функционал платформы MainEDC™ тут пришелся кстати.

Агафьина: В ситуации  с эпидемией нам удалось изменить ее одномоментно и перейти на удаленное мониторирование.

Вы не могли бы немного рассказать о риск-ориентированном подходе и его применении?

Галимов: В новой редакции GCP R2 риск-ориентированный подход закреплен в качестве основополагающей концепции проведения КИ. Формально в РФ все еще действует предыдущая редакция закона, однако продвинутые фарм-компании давно используют новые западные рекомендации и подходы, тем более ЕАЭС уже на пути к ее принятию.

Философия риск-ориентированного подхода – сэкономить время и улучшить качество при таком же расходе ресурсов. На это мы можем взглянуть и с другой стороны – мы должны компенсировать экономию ресурсов с помощью каких-то методов. Например, с помощью периодической оценки рисков, постоянного контроля показателей или объективной оценки эффективности процессов.  В ситуации пандемии и невозможности полноценного мониторирования подход становится как никогда актуальным.

Самсонов: Во все проекты Р-Фарм был внедрен дополнительный инструментальный контроль хода проекта. Нами был проработан, а коллегами из ДМ 365 реализован, специальный адаптированный под команду и проект RBM отчет, который мы получаем автоматически каждый вечер. Два раза в неделю на общем собрании мы обсуждаем детали и в случае необходимости принимаем решение о корректировках в проекте. Мы постоянно имеем доступ ко всем показателям проекта - начиная от информации по безопасности, количеству пациентов и их статусу, заканчивая полной картиной о проблемных зонах при вводе информации.

При этом заболевании можно ожидать большое количество нежелательных явлений. Как-то изменился подход к их обработке?

Самсонов: Р-Фарм имеет самые жесткие процедуры по постоянному контролю нежелательных явлений и безопасности пациентов в КИ.  В данном исследовании был организован и активно работает высокопрофессиональный  IDMC, который  регулярно оценивает  данные по безопасности.

Галимов: Если говорить об инженерных решениях, то именно в этой части, мне кажется, подходы в сторону упрощения меняться  не должны. Например, практика по умолчанию в нашей системе – незамедлительная отправка емейл оповещения команде о зарегистрированном СНЯ, приоритетная обработка и кодирование сообщений специалистами и т.п. Система позволяет нашим клиентам создавать листинги и в соответствии с внутренней практикой критически анализировать информацию о безопасности.     

Какие-то регуляторные вопросы в проекте пришлось решать?

Самсонов: Самый большой – это  вопрос о плацебо, который мы решили, включив rescue терапию. Нами также активно используется адаптивный дизайн, что позволяет наиболее эффективно оценить терапию при новом неизвестном заболевании. Безусловно очень важна работа с пропущенными данными (missing data), что неизбежно по отдельным выпадающим показателям на этом или ином визите при нахождении пациентов особенно в ‘красной зоне”. Интересно, что FDA недавно выпустил отдельные рекомендации по биостатистике и работе с данным при COVID-19

Агафьина: Самый главный и сложный вопрос – совместить принципы надлежащей клинической практики (GCP) и требования СанПина. Что требует GCP, в нынешней ситуации совершенно противоречит противоэпидемическим мероприятиям. И еще сложней добиться, чтобы в этом вопросе мы были услышаны организациями, проводящими КИ.

Врачи-исследователи, вовлеченные в проект, с какими проблемами столкнулись?

Самсонов: Это целый ряд проблем, о части которых мы ранее не задумывались, начиная с работы в “красной зоне” в защитных костюмах, ограничивающих возможности, заражение вирусом и болезнь исследователей, до технических сложностей передачи данных и т.д.  

Какие ограничения накладывает работа в “красной зоне” в проекте?

Самсонов: Огромная физическая и эмоциональная нагрузка на врачей в сочетании с достаточно ограниченной возможностью общения дистанционно.

Агафьина: Самое первое ограничение – это, прошу прощение за тавтологию, ограниченный доступ. К пациенту в красной зоне нельзя прийти в любое время, чтобы уточнить какие-то детали анамнеза или дособрать пропущенные данные. Каждый вход – это, прежде всего, потраченные СИЗ. Войти-выйти – плюс от 30 до 45-60 минут рабочего времени. Работать приходится быстро, четко, чтобы за один вход решить все вопросы, взять всю кровь, ввести весь препарат при необходимости. Работа в полной экипировке крайне тяжелая, особенно в летнее время. Очень сложно среднему медперсоналу, ведь приходится через 2 слоя перчаток, зачастую в очках с запотевшими стеклами искать вены у пациентов (а они не всегда «хорошие»), проводить другие процедуры. Надо отметить высокую психоэмоциональную нагрузку на персонал. Люди устали и физически, и морально. Соответственно снижается концентрация внимания, какие-то вещи приходится проверять и перепроверять друг за другом не один раз. Также мы должны быть готовы к быстрой смене команды. Потому как сегодня ты лечащий доктор, а завтра можешь уже стать пациентом. Есть ограничения по работе с документацией. Самая что ни на есть настоящая первичная документация остается в красной зоне и, согласно действующему СанПину, вынести мы ее не можем. Необходимо обеззараживать на специальных установках.

Какие хорошие практики вы могли бы порекомендовать, с учетом вашего последнего опыта? Что станет рутинным в КИ из-за пандемии?

Самсонов: Обязательно наличие слаженной проектной команды, работающей дистанционно и автономно и опирающейся на эффективные  технологические решения, четкие процедуры и процессы.

Агафьина: Расширять возможность использования дистанционного формата при проведении и других КИ. Если говорить про КИ в лечении COVID-19, то прежде всего упрощать протокол, оставляя действительно нужные и важные процедуры. Но, честно говоря, большинство протоколов COVID, в которых мы  участвуем, как раз такие и есть.

Галимов: Могу порекомендовать  всем участникам рынка КИ продолжать строго придерживаться регуляций и GxP практик, при одновременной работе над ускорением и оптимизацией процессов и процедур. Технические системы, позволяющие процессы осуществлять удаленно, будут в этом помогать.