Журнал "Медицинский совет" №11/2020







DOI: 10.21518/2079-701X-2020-11-210-218


Г.Ю. Белинин1, В.И. Васильев2, Е.Е Ефремов3, Л.А. Горгидзе4, e-mail: [email protected], Н.И. Зозуля4, Т.Н. Моисеева4, Л.С. Аль-Ради4, С.А. Васильев4
1 Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина»;

2 Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой; 

3 Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии; 

4 Национальный медицинский исследовательский центр гематологии




Введение. В настоящее время термин «криоглобулинемия» используется при выявлении in vitro в сыворотке крови иммуноглобулинов, которые выпадают в осадок при температуре ниже 37 °С; in vivo они образуют иммунные комплексы, способные откладываться в мелких сосудах и активировать систему комплемента с развитием лейкоцитокластического васкулита. Криоглобулинемии могут развиваться при различных лимфопролиферативных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях.





Цель исследования. Отработка методики криофракционирования плазменных белков (селективного плазмафереза с применением гепарина в качестве стимулятора опсонической активности фибронектина и очищенной аутоплазмы для возмещения удаленного объема), оценка эффективности и переносимости отрабатываемой методики в лечении больных с криоглобулинемиями.





Материалы и методы. Было пролечено 159 больных (120 женщин и 39 мужчин в возрасте от 21 до 83 лет).





Результаты исследования. Методика гепаринокриофракционирования является высокоэффективной методикой экстракорпорального очищения крови, позволяющей избирательно удалять из плазмы крови больных такие патологические компоненты, как криоглобулины (до 100% от исходного содержания), адгезивные белки (до 84% от исходного содержания), фибронектиновые и иммунные комплексы (до 7% от исходного содержания). Удается значительно и достоверно снизить уровень криоглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, неспецифических маркеров воспаления, суточной протеинурии, а также нормализовать исходно сниженную концентрацию компонентов комплемента и гемоглобина в крови больных с криоглобулинемиями до и после проведения процедуры криофракционирования. Очищенная предложенным методом аутоплазма представляет собой раствор альбумина и нормальных иммуноглобулинов, что позволяет использовать ее для плазмозамещения при проведении курса процедур криофракционирования, в среднем 7 процедур с интервалом 1–2 дня.



Заключение. Методику криофракционирования с использованием гепарина и очищенной аутоплазмы можно и нужно широко применять в составе комплексного лечения больных с криоглобулинемиями. Проведение 6–7 сеансов криофракционирования плазмы позволяет эффективно и избирательно убирать криоглобулины из плазмы крови. Применение очищенной аутоплазмы позволяет избегать использования препаратов крови при плазмаферезе. Предложенная методика позволяет значительно улучшить эффективность и переносимость проводимой медикаментозной терапии и увеличить продолжительность ремиссии заболевания.








Для цитирования: Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е., Горгидзе Л.А., Зозуля Н.И., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Васильев С.А. Применение методики гепаринокриофракционирования плазменных белков в лечении больных с криоглобулинемиями. Медицинский Совет. 2020;(11):210-218. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-210-218








Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.








Аpplication of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method in the treatment of patients with cryoglobulinemia


Gennadij Ju. Belinin1, Vladimir I. Vasiliev2, Eugene E. Efremov3, Lana A. Gorgidze4,

e-mail: [email protected], Nadezhda I. Zozulya4, Tatiana N. Moiseeva4, Liubov S. Al-Radi4, Sergey A. Vasiliev4
1 RZD-Medicine Central Clinical Hospital; 

2 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; 

3 National Medical Research Center of Cardiology;

4 National Research Center for Hematology
Introduction. The term “cryoglobulinemia” is currently used to identify immunoglobulins in vitro in the blood serum that precipitate at temperatures below 37 °C; in vivo they form immune complexes that can be deposited in small vessels and activate the complement system with the development of leukocytoclastic vasculitis. 
Aim of study. To develop the technique of plasma proteins cryofraction (selective plasmapheresis with the use of heparin as a stimulant of fibronectin opsonic activity and purified autoplasma to compensate for the removed volume), to evaluate the effectiveness and tolerability of the developed technique in the treatment of patients with cryoglobulinemia.
Materials and methods. 159 patients were treated (120 women and 39 men aged 21 to 83 years).
Research results. Heparinocryofraction technique is a highly effective method of extracorporeal blood purification, which allows to selectively remove from the patients’ plasma such pathological components as cryoglobulins (up to 100% of the initial content), adhesive proteins (up to 84% of the initial content), fibronectin and immune complexes (up to 7% of the initial content). It is possible to reduce significantly and reliably the level of cryoglobulins, circulating immune complexes, non-specific markers of inflammation, daily proteinuria, as well as to normalize the initially reduced concentration of complement components and hemoglobin in the blood of patients with cryoglobulinemia before and after the procedure of cryofractionation. Purified by the proposed method autoplasma is a solution of albumin and normal immunoglobulins, which allows to use it for plasma substitution during a course of cryofractionation procedures, on average 7 procedures with an interval of 1–2 days.
Conclusion. The technique of cryofractionation using heparin and purified autoplasma can and should be widely used in the complex treatment of patients with cryoglobulinemia. Carrying out 6–7 sessions of plasma cryofractionation allows to remove cryoglobulins from plasma effectively and selectively. Application of purified autoplasma allows to avoid using of blood preparations in plasmapheresis. The proposed method allows to significantly improve the efficiency and tolerance of medication therapy and increase the duration of disease remission. 







For citation: Belinin G.J., Vasiliev V.I., Efremov E.E., Gorgidze L.A., Zozulya N.I., Moiseeva T.N., Al-Radi L.S., Vasiliev S.A. Аpplication of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method in the treatment of patients with cryoglobulinemia. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(11):210-218. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-210-218








Conflict of interest: the author declare no conflict of interest.









Загрузить файл в формате PDF




Список литературы / References





  2. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина; 1999.


  3. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4- 13. https://doi.org/10.1136/jcp.55.1.4.


  4. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю., Тупицин Н.Н., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 2004;76(8):61-67. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=17109831.
  5. Takada S., Shimizu T., Hadano Y., Matsumoto K., Kataoka Y., Arima Y. et al. Cryoglobulinemia (review). Mol Med Rep. 2012;6(1):3-8. https://doi.org/10.3892/mmr.2012.861.
  6. Анфимова М.Л., Лебедева Т.В., Васильев В.И. Фибронектин, криоглобулинемия и иммунные комплексы у пациентов с синдромом Шегрена. Российский иммунологический журнал. 1996;1:30-34.
  7. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculiti. Arthr Rheum. 1999;42(12):2507- 2516. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199912)42:12<2507::AID-ANR2>3.0.CO;2-#.
  8. Brandau D.T., Trautman P.A., Steadman B.L., Lawson E.Q., Middaugh C.R. The temperature-dependent stoichiometry of mixed cryoimmunoglobulins. J Biol Chem. 1986;261(35):16385-16391. Available at: https://www.jbc.org/content/261/35/16385.abstract.
  9. Brandau D.T., Lawson E.Q., Middaugh C.R., Litman G.W. The effect of interchain disulfide bond cleavage on the cold induced precipitation of cryoimmunoglobulins. Immunol Investigation. 1986;15(5):447-462. https://doi.org/10.3109/08820138609054916.
  10. Васильев В.И., Ходарев Н.В., Мач Э.С. Криоглобулинемия при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 1990;62(5):66-70.
  11. Kordossis T., Sipsas N.V., Kontos A., Dafni U., Moutsopoulos H.M. Mixed cryoglobulinemia is associated with increased risk for death or neoplasia in HIV-1 infection. Eur J Clin Invest. 2001;31(12):1078-1082. https://doi.org/10.1046/j.1365-2362.2001.00934.x.
  12. Васильев С.А., Белинин Г.Ю., Ефремов Е.Е. Селективный плазмаферез с гепаринокриофракционированием плазменных белков в терапии больных с иммунокомплексной патологией и фибронектинокомплексным синдромом. В: Успехи теоретической и клинической медицины. Материалы II сессии Российской Медицинской Академии последипломного образования, посвященной 850летию Москвы. Вып. 2. М.; 1997.


  13. Ferri C., Gremignai G., Bombardieri S., Moriconi L., Pontrandolfo A., Vitali C. et аl. Plasma exchange in mixed cryoglobulinemia: the effect on renal, liver and neurologic involvement. La Ricerca Clin Lab. 1986;16(2):403-411. https://doi.org/10.1007/bf02909369.


  14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. 2-е изд. М.: Медицина; 1988. 528 с.


  15. Sieberth H.G., Kierdorf H., Glöckner W.M. Cascade filtration for separating plasma proteins of different molecular weights. Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1980;17:347-352. Availabl at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7243790


  16. Twigley A.J., Hillman K.M. The end of the crystalloid era? A new approach to peri-operative fluid administration. Anestesia. 1985;40(9):860-871. https://doi.org/10.1111/j.1365-2044.1985.tb11047.x.
  17. Васильев С.А., Арчвадзе В.Г., Алексеев Г.И., Баранович В.Ю., Ефремов Е.Е., Ермолин Г.А. и др. Селективный лимфаферез (метод избирательной элиминации из лимфы клеточных элементов и фибронектиновых комплексов) при системной склеродермии. Терапевтический архив. 1992;64(7):93-97. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=29272825.
  18. Ramunni A., Lauletta G., Brescia P., Saliani M.T., Montrone M., Chironna M. et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia. J Clin Apher. 2008;23(3):118-122. https://doi.org/10.1002/jca.20166.


  19. Meilin E., Sela S., Kristal B. Heparin cryoprecipitation reduces plasma levels of non-traditional risk factors for atherosclerosis in vitro. Blood Purif. 2008;26(3):238-248. https://doi.org/10.1159/000119543.


  20. Toschi V., Renoldi P., Motta A., Cimminiello C., Arpaia G., Fiorini G.F. Plasma fibronectin and microvascular damage in essential mixed cryoglobulinaemia. Rheumatol Int. 1987;7(5):213-216. https://doi.org/10.1007/bf00541379.


  21. Ермолин Г.А., Азова Е.А., Шиленок И.Г. Содержание плазменного фибронектина у новорожденных детей с гнойно-воспалительными заболеваниями. Терапевтический архив. 1986;58(3):102-108.


  22. Solimando A.G., Sportelli A., Troiano T., Demarinis L., Di Serio F., Ostuni A. et al. A multiple myeloma that progressed as type I cryoglobulinemia with skin ulcers and foot necrosis: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):1-5. https://doi.org/10.1097/md.0000000000012355.


  23. Васильев С.А., Савченко В.Г., Городеций В.М., Ермолин Г.А., Котелянский В.Э., Ефремов Е.Е. Изменение концентрации фибронектина в процессе проведения лечебного плазмафереза. Терапевтическая эффективность селективного удаления фибронектина при иммунокомплексной патологии. Терапевтический архив. 1984;56(6):35-39.


  24. Amrani D.L., Mosesson M.W., Hoyer L.W. Distribution of plasma fibronectin (cold-insoluble globulin) and components of Factor VIII complex after heparin-induced precipitation of plasma. Blood; 1982;59(3):657-663. Available at: https://www.pubfacts.com/detail/6800421/Distribution-ofplasma-fibronectin-cold-insoluble-globulin-and-components-of-the-factor-VIII-complex.
  25.  Anderson B., Rucker M., Entwistle R., Schmid F.R., Wood G.W. Plasma fibronectin is a component of cryoglobulins from patients with connective tissue and other diseases. Ann Rheum Dis. 1981;40(1):50-54. https://doi.org/10.1136/ard.40.1.50.

    25. Kono I., Sakurai T., Kabashima T., Yamane K., Kashiwagi H. Fibronectin binds to C1q: possible mechanisms for their co-precipitation in cryoglobulins from patients with systemic lupus erythematosis. Clin Exp Immunol. 1983;52(2):305-310. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6602675.
  26.  Ankel E.G., Homandberg G., Tooney N.M., Lai C.S. Heparin modulates conformational plasma fibronectin: an electron spin resonanse spin label approach. Arch. Biochem. Biophys. 1986;244(1):50-56. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90093-7.



Журнал