Журнал "Медицинский совет" №6/2023

DOI:
 10.21518/ms2023-026

М.Д. Ардатская ¹ , А.А. Аночкин ² , Л.И. Буторова ² , А.И. Павлов ^3,4 , Н.Р. Нугаева ² , Ж.В. Фадина ³

¹ Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации; 121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 2 2 2 19, стр. 2 1а ² Филиал Военно-медицинской академии (г. Москва); 107061, Россия, Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 2 2 2 7 ³ Национальный медицинский исследовательский центр высоких технологий – Центральный военный госпиталь имени А.А. Вишневского; 143420, Россия, Московская область, г.о. Красногорск, с. Новый, тер. 3, д. 3 3 3 1 ⁴ Медицинский институт устойчивого образования Московского населения пищевых производств;125080, Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 1 1 1 11

Введение . В последние годы диарейный синдром – наиболее часто встречающееся заболевание, проявляющееся негативным последствием антибактериальной терапии (АБТ), которое является первостепенной медико-социальной болезнью. Потенциальный риск развития антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) имеется при распространении антибиотиком и при любой продолжительности курса лечения. В связи с этим требуется систематизация основных патогенетических аспектов формирования ААД и обоснование применения пробиотиков для профилактики ее развития и лечения. 

Цель . Провести сравнительную частоту возникновения и переносимости синбиотики Флориоза, установка Bifidobacterium lactis Bl-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32, инулин, витамины группы В, и эубиотика Бифиформы на основе Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum в предупреждении развития ААД на фоне болезни и после применения АБТ у стационарных пациентов. 

Материалы и методы . В опыте принято участие 60 пациентов, стационарно проводившихся АБТ. 1-я группа (30 чел.) встретили синбиотик, 2-я группа (30 чел.) – эубиотик. Эффективность профилактического приема исследовалась исследованиями к 12-му и 28-му дню терапии. Проводился анализ оценки сердечной недостаточности и удовлетворенности лечением, исследованием короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) методом газожидкостной хроматографии кала и экспресс-тестом на токсины А и В Clostridium difficile. 

Результаты . В оккупации не фиксируются случаи развития ААД. Исследуемые следствия по оценке эффективности лечения и лечения пациентов. Выявлена ​​тенденция к более высокому терапевтическому эффекту и удовлетворенности лечением с использованием синбиотика. Установлены изменения абсолютного и относительного содержания КЖК в кале пациентов от исходного уровня. Более выраженные положительные изменения количества и качественного состава кислот Флориоза на фоне лечения Бифиформы выявлены у пациентов, принимавших синбиотик и имевших более 3 факторов риска. 

Выводы . Синбиотик Флориоза и пробиотик Бифиформ – профилактические средства профилактики ААД. Синбиотик имеет преимущество в общей оценке эффективности, проведенного лечения и удовлетворенности пациентов, выраженный протективный эффект на состояние микробиоценоза кишечника на фоне и после возникновения АБТ (что является проявлением динамики КЖК в кале), может являться препаратом выбора для профилактики ААД, в том числе ассоциированной с C. difficile, по очевидным проявлениям, более 3 факторов риска развития ААД.

Для цитирования:  Ардатская М.Д., Анучкин А.А., Буторова Л.И., Павлов А.И., Нугаева Н.Р., Фадина Ж.В. Патогенетические аспекты развития и лечения антибиотикоассоциированной диареи: выбор синбиотики с признаками доказательной медицины. Медицинский Совет. 2023;(6):113-125. https://doi.org/10.21518/ms2023-026

Конфликт интересов: автор заявления об отсутствии конфликта интересов.

Патогенетические аспекты развития и лечения антибиотикоассоциированной диареи: выбор синбиотики с позициями доказательной медицины

Ардатская Мария Д. ¹ , Аночкин А.А. ² , Буторова Л.И. ² , Павлов А.И. ^3,4 , Нугаева Нелли Р. ² , Фадина Жанна Владимировна ³

¹ Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации; 19, корп. 121359, Россия, г. Алматы, ул. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 2 ^{1а 2} Филиал Военно-медицинской академии (Москва); Россия, 107061, Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 2 7 ³ Национальный медицинский исследовательский центр высоких высоких технологий – Центральный военный госпиталь им. Вишневского; 1, Тер. Россия, 143420, Московская область, городской округ Красногорск, д. 2 Новый, д. ^{3 4} Медицинский институт труда Московский государственный университет пищевых производств; Россия, 125080, Москва, Волоколамское шоссе, 11

Введение . В последние годы диарейный синдром является наиболее частым клинически значимым негативным эффектом антибактериальной терапии (АБТ), что составляет первоочередную медико-социальную проблему. Назначение любого антибиотика на любую продолжительность лечения может вызвать потенциальный риск развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД). В связи с этим возникает необходимость систематизации основных патогенетических аспектов развития ААД и обоснования применения пробиотиков для профилактики ее развития и лечения. 

Цель . Провести сравнительную оценку эффективности, приверженности и переносимости синбиотика Флориоза, содержащего Bifidobacterium lactis Bl-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32, инулин, витамины группы В, и эубиотика Бифиформ, содержащего Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum. для профилактики развития ААД во время и после применения АБТ в стационарных условиях. 

Материалы и методы. Всего в исследование включено 60 пациентов, которым проводилась АБТ в условиях стационара: 1-я группа (30 больных) получала синбиотик, 2-я группа (30 больных) — эубиотик. Эффективность профилактического введения препаратов оценивали на 12-й и 28-й день терапии. Методы включали оценку пациентами эффективности и удовлетворенности лечением, анализ короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в фекалиях с помощью газожидкостной хроматографии и экспресс-теста на токсины A + B Clostridium difficile. Полученные результаты. В обеих группах случаев ААД выявлено не было. Исследуемые препараты были сопоставимы по оценке их эффективности врачом и пациентами. Отмечена тенденция к более высокой оценке терапевтического эффекта и удовлетворенности синбиотической терапией. Установлены изменения абсолютного и относительного содержания КЦЖК в кале больных от исходного уровня. Более выраженные положительные изменения количественного и качественного состава кислот на фоне лечения выявлены у больных, получавших синбиотик и имевших более 3 факторов риска.

Выводы . Синбиотик Флориоза и пробиотик Бифиформ являются эффективными препаратами для профилактики ААД. Синбиотик имеет преимущества с точки зрения общей оценки эффективности лечения и удовлетворенности пациентов, оказывает выраженное протекторное действие на состояние микробиоценоза кишечника во время и после проведения АБТ (о чем свидетельствуют изменения уровня КЦЖК в кале), может быть препаратом выбора для профилактики ААД, в том числе ААД, ассоциированного с C. difficile, у лиц с более чем 3 факторами риска развития ААД.

Для цитирования:  Ардатская М.Д., Анучкин А.А., Буторова Л.И., Павлов А.И., Нугаева Н.Р., Фадина З.В. Патогенетические аспекты развития и лечения антибиотикоассоциированной диареи: выбор синбиотика с позиций доказательной медицины. Медицинский совет = Медицинский совет. 2023;(6):113-125. (На рус. языке)  https://doi.org/10.21518/ms2023-026

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) – это ослабление стула, хронологически связанное с применением антибиотиков при отсутствии других этиологических факторов диареи. В последние годы диарейный синдром, наиболее часто встречающийся в организме пациента с нежелательным последствием антибактериальной терапии (АБТ), является первостепенной медико-социальной болезнью. По данным исследования, у 30% пациентов, получающих антибиотики, отмечаются симптомы ААД. Более высокая частота ААД наблюдается у детей и полиморбидных пациентов пожилого возраста [1, 2].

ААД значительно влияет на комплаентность пациента, требует отмены или коррекции антимикробной терапии и часто вызывает персистенции или рецидив инфекции, утяжеляет течение заболевания, увеличивает стоимость лечения, вызывает появление резистентных штаммов заболеваний [3].

Важно отметить, что хотя симптомы AAD у большинства пациентов возникают обычно во время лечения, примерно у 30% пациентов возникают в пределах 7–10 дней после появления аллергических заболеваний ААД). Согласно собранию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), под ААД следует понимать развитие двух и более эпизодов неоформленного стула в течение двух и более последующих дней, на фоне или в течение 2 мес. после применения антибактериальных препаратов.

Частота возникновения симптомов ААД чаще всего возникает при применении различных антибиотиков. В качестве причин развития ААД в странах Европы лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что приводит к их нарушению. Однако потенциальный риск развития ААД имеется при проведении любого антибиотика и при любой продолжительности курса лечения.

Механизмы формирования ААД гетерогенны. Большинство ученых считают, что универсальный патогенетический механизм ее развития является деструктивным воздействием антимикробных средств на микрофлору желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что связано с прямым бактерицидным и бактериостатическим статусом штамма, входящего в антимикробный спектр применения препарата. Лечение антибиотиками оказывает выраженное влияние на количество и качественный состав полостной, так и пристеночной микробиоты кишечника, что проявляется изменением увеличения и состава индигенной микробиоты, модификацией таксономического соотношения родов. Антибиотик-ассоциированный дисбиоз наиболее часто проявляется в виде значительного количества представителей Firmicutes и Bacteroidetes и избыточного роста Enterobacteriaceae,

Не имеет большого значения. При пероральном приеме отходов с исчезновением микрофлоры антибиотики оказывают местное воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении антибактериальные препараты воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретом тонкой и толстой кишки.

Нарушения кишечной экологии проявляются склонностью к резидентной микробиоте, усиленным ростом условно-патогенных заболеваний, эндогенно присутствующих в микробиоте и (или) инвазии патогенных заболеваний [5].

Снижение метаболической активности облигатной микрофлоры, прерывание цепочек цепочек потребления и синтеза выделенных выделений штаммов, выявленных в спектре действия антибиотиков, сопровождающихся образованием различных отдельных пищевых варений, в первую очередь переваривания пищевых продуктов, что обусловливает развитие диареи осмотического типа. Параллельно проявляется энтерогепатическая рециркуляция холевой и дезоксихолевой желчных кислот, что усугубляет диарею развития стимуляции секреции хлоридов и воды (секреторный тип диареи).

Одним из проявлений развития ААД является снижение количества и видового разнообразия популяции, образующих масляную кислоту в высокой степени распространенности полисахаридов толстокишечной микрофлоры. Дефицит продукции бутирата к нарушению абсорбции жидкости и электролитов колоноцитами, ухудшению энергообеспечения эпителия и, как следствие, нарушению целостности эпителиального барьера и удалению кишечной проницаемости, что, кроме AAD, приводит к развитию развития воспалительных заболеваний кишечника и инфекционных заболеваний толстой кишки [6, 7] .

Повреждение слизисто-эпителиального барьера может усугублять и сами антибиотики, либо оказывающие прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника (тетрациклин, неомицин) [8], либо вызывающие существенные изменения физико-химических свойств мукозного слоя толстой кишки (клавулановая кислота, ципрофлоксацин).

проявления развития ААД могут быть связаны с действием антиоксидантных средств, патологических влияющих на моторику и функцией ЖКТ. Так, например, входящие в состав некоторые антибиотики пенициллинового ряда клавулановой кислоты и продукты ее повышенной активности усиливают перистальтическую активность тонкого кишечника (гиперкинетический тип диареи) за счет активации III фазы мигрирующего моторного комплекса, увеличения в норме транзита в толстую кишку до охвата общей толстой кишки тонкой кишки. [9]. Все 14-членные макролиды, включающие влияние на моторную функцию пищеварительного тракта, особенно интересны эритромицину, агонистами рецепторов мотилина [10]. Цефтриаксон и цефоперазон, нарушающая дегидроксилирование желчных кислот, может приводить к развитию билиарной недостаточности с нарушением процессов эмульгирования жиров и активации ферментов поджелудочной железы с возможным осмотическим типом диареи [11]. При ААД, вызываемом непосредственным возникновением потребности в антибактериальных средствах на стенке кишечника, синдром диареи обычно купируется самостоятельно после приема антибиотика.

ААД, связанная с образованием микробиоценоза кишечника, включает два вкуса. Первый – так называемая идиопатическая ААД – протекает без проявления интоксикаций и встречается в 70–80% всех случаев ААД. Название «идиопатическое» проявление, что при этом состоянии в большинстве случаев не выявлено выявление заражения возбудителем. Второй вариант – патогенно-специфическая ААД, обусловленная избыточным ростом и повышением экспрессии факторов патогенности органических бактериальных агентов, встречается в 10–20% случаев. встречается всего это Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Klebsiella oxytoca. При каждом из этих случаев патогенез развивающегося колита (преимущественно) имеет особенности, связанные с продукцией шести бактериальных токсинов. Наиболее перспективным возбудителем патогенно-специфической ААД в настоящее время является C. трудный. Известно, что до 6% больных обнаруживают оставшуюся часть кишечной микробиоты в очень малом количестве. Благодаря тому, что C. difficile устойчиво влияет на большинство антибиотиков, во время АБТ в условиях подавления облигатной флоры кишечника она приобретает склонность к избыточно размножаться. основными факторами вирулентности инфекции C. difficile являются токсины А (TcdA) и В (TcdB), которые поражают эпителиальные клетки, выстилающие толстую кишку, и запускают воспалительные процессы с выбросом лейкотриенов и цитокинов, приводя к повреждению колоноцитов [7, 12]. во время АБТ в условиях подавления облигатной флоры кишечника она приобретает способность избыточно размножаться. основными факторами вирулентности инфекции C. difficile являются токсины А (TcdA) и В (TcdB), которые поражают эпителиальные клетки, выстилающие толстую кишку, и запускают воспалительные процессы с выбросом лейкотриенов и цитокинов, приводя к повреждению колоноцитов [7, 12]. во время АБТ в условиях подавления облигатной флоры кишечника она приобретает способность избыточно размножаться. основными факторами вирулентности инфекции C. difficile являются токсины А (TcdA) и В (TcdB), которые поражают эпителиальные клетки, выстилающие толстую кишку, и запускают воспалительные процессы с выбросом лейкотриенов и цитокинов, приводя к повреждению колоноцитов [7, 12].

Несмотря на достижения последних лет, проблема лечения ААД у полиморбидных пациентов остается актуальной. Многочисленные зарубежные и отечественные исследования эффективности профилактического применения пробиотиков для предотвращения развития антибиотикоиндуцированной диареи [13]. Информация о клиническом эффекте пробиотиков в предупреждении широко распространена в Австралии. По результатам метаанализа выявлена ​​выраженная польза от определения пробиотиков, особенно наиболее существенная от наличия пробиотических штаммов микробов [14, 15].

В настоящее время мультиштаммовые (мультивидовые) пробиотики являются следствием пребиотиков из наиболее удачных – по множеству соотношений эффективности, высокой переносимости и высокой характерной цене. В современной Российской Федерации представлен европейский пропребиотический комплекс – Флориза (Витастронг®) (Farmaceutici Procemsa SpA, Италия), изготовленный в соответствии с GMP (надлежащей производственной практикой – надлежащая производственная практика) и использующий фармакопеи.

Синбиотик во Флориде содержит фиксированную группу из трех фенотипически и генотипически классифицируемых штаммов среди населения Bifidobacterium lactis Bl-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Lactobacillus rhamnosus Lr-32. Они естественной микрофлоры с повышенным вниманием к адгезии. В одном саше синбиотика Флориза потребляет 3 млрд KOE, что соответствует нормам ВОЗ и статусу квалифицированной презумпции безопасности в Европе агентство по безопасности продуктов питания (QPS – квалифицированная презумпция безопасности).

Все штаммы являются кислото-, желче- и пепсиноустойчивыми, не поглощающими скрыторастворимой оболочкой. Эффективная ценность применения штаммов восстанавливает нормальную иерархическую структуру доминирования видов в ЖКТ и безопасность перорального точного расчета и оценки в клинической практике.

Среди лактобацилл пробиотический штамм L. rhamnosus Lr-32 наиболее широко известен и хорошо подходит для применения рядом характеристик: высокой встречаемости кислотности в желудке и ЖКТ, высокой адгезивностью и выраженной противомикробной активностью в отношении многих патогенов. Снижает риск возникновения ААД; наблюдения за диареей при вирусных гастроэнтеритах; обладают эффективностью против патогенных штаммов, в частности Salmonella enterica, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Listeria monocytogenes [16]. Кроме того, выявлены штаммы L. rhamnosus, обладающие свободой человека, обладающие лектиноподобным белком, проявляющие выраженную ингибирующую активность против продукции биопленок циркулирующими патогенными микроорганизмами [17].

Из характеристик штамма L. acidophilus La-14 обращает на себя внимание высокая чувствительность к патогенным инфекциям в брюшной полости, повышенная заболеваемость адгезией и колонизацией, метаболическими эффектами – ферментация лактозы в просвете тонкой кишки [18].

Особо следует отметить тот факт, что лактобациллы не встречаются в плазмидной ДНК, опасной для распространения антибиотикоустойчивости среди других бактерий, что делает возможным их широкое профилактическое профилактическое использование. Лактобациллы распространяются в плазме с малыми молекулярными массами (менее 10 МД), которые не выделяются к самостоятельному переносу, к тому же у лактобацилл отсутствуют половые ворсинки, обнаруживая микроорганизмы в обмене генетической информации [19].

Штаммы B. lactis Bl-04 в сравнительных исследованиях убедительно доказали свою способность к заражению микробиотами кишечника во время и после АБТ [20]. Для B. lactis Bl-04 характерно отсутствие переносимости к антибиотикам, высокая заболеваемость к солям желчных кислот, соляной кислоте, резистентность к пепсину и панкреатину [19].

Несомненным преимуществом синбиотики Флориоза является содержание в нем достаточной дозы пребиотика инулина 800 мг, являющегося, с одной стороны, субстратом для питания пробиотических бактерий, но в то же время ферментации инулина в толстой кишке накапливаются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), прежде всего масляная кислота , снижается внутрипросветный рН.

Состав синбиотика Флориоза обогащена витаминами группы В: В ₁  – 1,1 мг, В ₂  – 1,4 мг, В ₆  – 1,4 мг, В ₁₂  – 2,5 мкг, что позволяет восполнять витаминодефицит, развивающийся при нарушении их синтеза. микрофлора кишечника при антибиотико-индуцированном дисбактериозе.

Суммарное оздоравливающее действие штаммов пробиотиков и пребиотика, проникающих в состав Флориоза, проявляющееся сохранением/восстановлением естественных микробиот, вероятно: 2) обнаружение желудочно-кишечного тракта, энтероцитами, обнаружение иммунной системы слизистой оболочки кишечника и обнаружение желудочно-кишечного тракта, обнаружение барьерных эффектов, участие в пищеварении и метаболическом воздействии на кишечник, обнаружение ферментативной активности; 3) через передачу сигналов за кишечник в системную иммунную систему, печень и другие потенциальные органы [21].

На базе 3 Национального медицинского исследовательского центра высоких технологий – Центрального военного клинического госпиталя имени А.А. Вишневского нами проведено проспективное постмаркетинговое наблюдательное исследование по оценке клинической реакции на применение биологически активных добавок «Флориоза (Витастронг®)» (Farmaceutici Procemsa SpA, Италия) у пациентов на фоне и после АБТ для профилактики ААД в условиях реальной практики.

Цель исследования  – выявление достоверности, устойчивости и переносимости биологически активных добавок (БАД) Флориоза (Витастронг®) (порошок по 1,7 г в пакете-саше) и эубиотика Бифиформ® в предупреждении развития ААД на фоне и после применения АБТ у стационарных пациентов .

Бифиформ® обнаруживаются в попадающих растворимых капсулах, в которых содержатся пробиотические штаммы Enterococcus faecium не менее 10 7  КОЕ, Bifidobacterium longum – не менее 10 ⁷  КОЕ.

Задачи исследования:

1) оценка эффективности профилактического приема пробиотической терапии в группах синбиотики Флориоза (Витастронг®) и эубиотики Бифиформ® в отдалении от развития ААД;

2) дана лояльность и удовлетворенность пробиотической терапией в группах по назначению синбиотика Флориоза (Витастронг®) и эубиотика Бифиформ® путем анкетирования пациентов;

3) переносимость использования БАД Флориоза (Витастронг®) путем регистрации всех нежелательных явлений (НЯ), наблюдаемых в ходе наблюдательного исследования (характер, выраженность и частота);

4) изучить состояние микробиоценоза у пациентов на фоне лечения по результатам исследования содержания КЖК в кале методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ-анализа) кала.

Материалы и методы

Включено исследование 63 пациентов, имеющих стационарно проводившуюся АБТ по поводу пневмонии или обострения хронического бронхита, необычного высокого риска развития ААД. Все пациенты, включенные в наблюдательное исследование, с началом лечения противовирусными препаратами напряженности синбиотик Флориоза (Витастронг®) (исследуемая БАД) или эубиотик Бифиформ®.

Из исследования выбыли 3 пациента из-за инфицирования ими SARS-CoV-2, два пациента наблюдали Флориоза (Витастронг®) и один – Бифиформ.

Исследование по протоколу закончили 60 человек. 1-я группа – 30 пациентов с инфекцией и после АБТ – длительная БАД Флориоза (Витастронг®) (порошок по 1,7 г в пакете-саше). Соотношение по полу: 25 (83,3%) мужчин, 5 (16,7%) женщин. Средний возраст 42,68 года. Исследуемая БАД Флориоза (Витастронг®) пациенты в соответствии с инструкцией по употреблению во время еды один раз в день, рассасывая во рту содержимое 1 пакет-саше. 2-я группа – 30 пациентов с инфекцией и после АБТ – принимала препарат Бифиформ®. Соотношение по полу: 26 (86,7%) мужчин; 4 (13,3%) женщины. Средний возраст 41,19 года. Бифиформ® следует принимать по 1 капсуле 2–3 раза в сутки. Группы неизменных по характеру, длительности АБТ в период госпитализации (табл. 1).

Таблица 1. Антибактериальная терапия, проводимая в период наблюдения, n (%)

Примечание . NOE – количество событий; N – количество пациентов в группе; n – количество пациентов как минимум с одним событием; % – (н/н) × 100.

Все исследования пациентов, включенные в факторы риска развития ААД: наблюдения в стационаре, наличие вызывающей ЖКТ, в том числе воспалительные заболевания кишечника, цирроз печени, хирургические воздействия на органы ЖКТ, недавний прием антибиотиков (табл. 2).

Таблица 2. Предшествующие/сопутствующие пациенты, включенные в исследование

Примечание . NOE – количество событий; N – количество пациентов в группе; n – количество пациентов как минимум с одним событием; % – (н/н) × 100.

Эффективность профилактического приема обоснованной БАД и Бифиформа оценивалась к 12-му (±2) и к 28-му дню терапии. Пациенты вели дневниковые записи, где фиксировали все эпизоды диареи (день, количество эпизодов послаблений), сопутствующую терапию и НЯ.

Общая оценка эффективности приема пробиотической терапии у врача по 4-балльной шкале обнаружения наблюдаемых данных (исследований, выполненных в рамках рутинной клинической практики) и расспроса пациента:

– 1 балл – очень плохая эффективность: развитие выраженной ААД, существенная отрицательная динамика развития и (или) биохимических показателей;

– 2 балла – плохая эффективность: у пациентов наблюдается ААД, незначительная отрицательная динамика наблюдаемых и (или) биохимических показателей;

– 3 балла – удовлетворительная эффективность: у пациента отсутствовали эпизоды ААД, наличие незначительного улучшения клинических и (или) биохимических показателей;

– 4 балла – отличная эффективность: лечение привело к нормализации клинических и (или) биохимических показателей.

В качестве первичной конечной точки в данном исследовании была выбрана частота развития ААД к 12-му (±2) дню от начала пробиотической терапии (временна́я точка была выбрана с учетом длительности приема соответствующей БАД и лекарственного препарата согласно инструкции). Диарею предполагалось диагностировать в случае, если у пациента за 24 ч произойдет 2 или более эпизода жидкого стула в течение 2 и более дней последовательно.

В качестве вторичных конечных точек оценивались:

1) частота ААД к 28-му дню (т. е. количество пациентов, у которых развилась диарея);

2) средняя длительность диареи в течение 12 (±2) и 28 дней (общее количество дней, в течение которых у пациента регистрировалась диарея);

3) средняя частота жидкого стула на 12-й (±2) и 28-й день (средняя частота эпизодов жидкого стула в сутки) от начала приема пробиотиков.

По 5-балльным шкалам, согласно данным анкетирования, проводился анализ субъективной оценки пациентами эффективности и удовлетворенности лечением.

Шкала общей оценки эффективности лечением:

– 1 балл – очень плохая / недостаточная эффективность;

– 2 балла – плохая эффективность;

– 3 балла – удовлетворительная эффективность;

– 4 балла – хорошая эффективность;

– 5 баллов – очень хорошая эффективность.

Шкала общей оценки удовлетворенности лечением:

– 1 балл – лечением не удовлетворен;

– 2 балла – лечением по большей части не удовлетворен;

– 3 балла – затрудняюсь ответить;

– 4 балла – лечением по большей части удовлетворен;

– 5 баллов – лечением полностью удовлетворен.

Во время контрольных осмотров проводилась оценка основных показателей жизнедеятельности (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, температуры тела); регистрация НЯ, связанных с процедурами исследования.

Исследование КЖК в кале методом ГЖХ-анализа проводилось трижды: до начала приема исследуемой БАД Флориоза или Бифиформа, на 12-й (±2) день (1-я точка) и по завершении приема препаратов (2-ю точка).

Иммунохроматографический экспресс-тест для выявления токсинов А и В C. difficile в образцах кала назначался в рамках рутинной клинической практики на 12-й (±2) день (1-я точка) и по завершении приема препаратов (2-я точка).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием стандартного статистического пакета Microsoft Excel для вероятности 95%. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и ошибки (М ± m для р < 0,05). Для сравнения средних показателей относительных единиц между изучаемыми группами и подтверждения их достоверности использовали линейный регрессионный анализ с вычислением доверительных интервалов угла наклона (а) и свободного члена (b) в уравнениях регрессии. Статистический анализ проводился с помощью критериев χ² Пирсона (chi), точного критерия Фишера (f), критерия Краскела – Уоллиса (kw), среднего арифметического значения (М), критерия Стьюдента (t).

Результаты

1. Частота развития ААД к 12-му дню от начала приема синбиотика Флориоза (Витастронг®) или препарата Бифиформ – 0% в обеих группах. Полное отсутствие эпизодов диареи отмечено и к 28-му дню исследования в обеих группах. Выделения токсинов А и В C. difficile в образцах кала у пациентов 1-й и 2-й группы не обнаружено в 100%.

2. Общая оценка эффективности врачом на 12-й (±2) и 28-й день от начала приема синбиотика Флориоза (Витастронг®) или препарата Бифиформ:

– 1-я группа, 12-й (±2) день: 3 и 4 балла – 13 (43,3%) и 17 (56,7%) пациентов соответственно; 28-й день: 3 и 4 балла – 9 (30%) и 21 (70%) пациент соответственно;

– 2-я группа, 12-й (±2) день: 3 и 4 балла – 14 (46,7%) и 16 (53,3%) пациентов соответственно; 28-й день: 3 и 4 балла – 12 (40%) и 18 (60%) пациентов соответственно.

Высшая оценка эффективности лечения (4 балла) в 1-й группе на 12-й (±2) и 28-й день исследования выявлялась чаще – соответственно в 1,1 и 1,2 раза.

Рисунок 1. Общая оценка эффективности врачом
на 12-й (±2) и 28-й день от начала приема синбиотика
Флориоза (Витастронг®) или препарата Бифиформ

Рисунок 2. Общая оценка эффективности на 12-й (±2)
и 28-й день от начала приема синбиотика Флориоза
(Витастронг®) или препарата Бифиформ

Рисунок 3. Удовлетворенность пациента проведенным
лечением – профилактическим приемом синбиотика
Флориоза (Витастронг®) или препарата Бифиформ

3. Общая оценка эффективности на 12-й (±2) и 28-й день от начала приема синбиотика Флориоза (Витастронг®) или препарата Бифиформ:

– 1-я группа, 12-й (±2) день: 3, 4, 5 баллов – 1 (3,3%); 13 (43,3%) и 16 (53,3%) пациентов соответственно; 28-й день: 3, 4, 5 баллов – 0 (0%); 9 (30%) и 21 (70%) пациентов соответственно;

– 2-я группа, 12-й (±2) день: 3, 4, 5 баллов – 3 (10%); 11 (36,7%) и 16 (53,3%) пациентов соответственно; 28-й день: 3, 4, 5 баллов – 2 (6,7%); 10 (33,3%) и 18 (60%) пациентов соответственно.

По субъективной оценке эффективности лечения на 12-й (±2) и 28-й день наименьший балл 3 отметили 16,7% пациентов 2-й группы против 3,3% пациентов 1-й группы. Наивысшим баллом 5 оценили эффективность лечения 70% пациентов 1-й группы, что на 10% больше по сравнению со 2-й группой.

4. Удовлетворенность пациента проведенным лечением (профилактическим приемом исследуемой БАД Флориоза (Витастронг®) или препарата Бифиформ:

– 1-я группа, 12-й (±2) день: 3, 4, 5 баллов – 0 (0%); 6 (20%) и 24 (80%) пациентов соответственно; 28-й день: 3, 4, 5 баллов – 0 (0%); 2 (6,7%) и 28 (93,3%) пациентов соответственно;

– 2-я группа, 12-й (±2) день: 3, 4, 5 баллов – 2 (6,7%); 8 (26,7%) и 20 (66,6%) пациентов соответственно; 28-й день: 3, 4, 5 баллов – 2 (6,7%); соответственно 7 (23,3%) и 21 (70%) пациент.

В случае воспаления ни у одного пациента не выявлено высокой приверженности к терапии, хорошей переносимости, включенного в исследование.

С целью исследования динамики микробиоценоза были выявлены потребности в КЖК у пациентов, получающих антибиотики, принимаемые с приемом вредных веществ БАД Флориды (1-я группа) или Бифиформом (2-я группа). Методом ГЖХ-анализа были важны КЖК: уксусная (С2), пропионовая (С3), изомасляная (изо-С4), масляная (С4), изовалериановая (изо-С5), валериановая (С5), изокапроновая (изо-С6) и капроновая (С6) кислота в кале у пациентов с воспалительной ячейкой.

Результаты изучения абсолютной концентрации КЖК, профилей С2 – С4, показателей анаэробных индексов в группах пациентов 1-й и 2-й группы обнаруживаются в табл. 3.

Таблица 3. Результаты изучения абсолютной концентрации короткоцепочечных жирных кислот (С2 – С6), профилей С2 – С4, показателей анаэробных индексов, общего относительного содержания изокислот р(изоСn) в кале у пациентов исходных групп и на фоне лечения, M ± m

Примечание . М ± m – р < 0,05.

* р < 0,05 по сравнению с экспортом промышленной группы с нормой. ** р < 0,05 по сравнению с обычными стандартами. *** р < 0,05 по сравнению с возникновением до и после лечения.

Выявлено исходное снижение абсолютной концентрации кислот в кале пациентов как в 1-й, так и во 2-й группе по сравнению с нормой (в 3,39 и 1,8 раза соответственно).

При анализе данных по выявлению случаев заболевания наблюдается тенденция к абсолютному содержанию КЖК C2 – C6 в ряде у пациентов изучаемых групп. При этом в 1-й группе пациентов абсолютная кислотность повышалась в 1,87 раза против 1,09 во 2-й группе (1-я точка) и в 2,58 раза против 1,12 во 2-й группе (2-я точка). я точка) я точка).

Анализ профиля (относительной инфекции) (pСn = Cn / (C2 + C3 + C4)) редко КЖК (уксусной, пропионовой и масляной кислот), вносящих основной вклад в общее содержание КЖК С2 – С6, выявление к исключению, что никаких выявленных значимых нарушений в отношении концентрации уксусной, пропионовой и масляной кислот ни в одной из групп, как до, так и в процессе лечения.

Дополнительные для количественного определения изменения окислительно-восстановительного баланса в организме пациента были связаны с анаэробным индексом (АИ). АИ – это значение суммы концентраций (С) восстановленных кислот к менее восстановленным: (С_пропионовая + С_масляная) / С_уксусная [22].

Как видно из табл. 3, выявлены более значимые отклонения АИ от нормы в основной группе. Значения АИ составили –0,458 ± 0,057 ед. при Δ АИ _норма  0,118 ед. 1-я группа и –0,543 ± 0,054 ед. при Δ АИ _норма 0,033 ед. 2-я группа. На фоне показателей лечения АИ отклоняются в области нормальных показателей. При этом наблюдается более выраженная динамика AI в основной группе.

Нами было оценено абсолютное содержание изокислот в кале у пациентов 1-й и 2-й групп. Выявлено повышение относительного содержания кислот в загрязнении (табл. 3). На фоне лечения (1-я и 2-я точки) нарушения сердечно-сосудистой системы, выраженное более выраженное в 1-й группе (табл. 3).

При индивидуальном анализе исследования КЖК можно выделить 2 типа изменения профиля С2 – С4: при 1-м типе наблюдается повышение относительного содержания уксусной кислоты, при 2-м – повышение относительного содержания пропионовой и (или) масляной кислот (по сравнению с выявлением здоровых лиц). ).

Так как данные параметров коррелированы, возможно, это отражается на совокупности общего анализа. Поэтому все пациенты 1-й и 2-й группы для наблюдения за устойчивым анализом были разделены на подгруппы в зависимости от относительной концентрации уксусной кислоты: подгруппа I (аэробный тип, 13 пациентов) с исходной относительной концентрацией уксусной кислоты больше 0,634 ед. и подгруппа II (анаэробный тип, 17 пациентов) с исходной относительной концентрацией уксусной кислоты меньше 0,634 ед.

2-я группа аналогично была разделена на две подгруппы: подгруппа I (аэробный тип, 14 пациентов) и подгруппа II (анаэробный тип, 16 пациентов).

Результаты относительного содержания С2 – С4 кислот, показателей анаэробных индексов в кале пациентов в зависимости от типа изменений профиля уксусной, пропионовой и масляной кислот в организме . 4 и 5.

Таблица 4. Результаты изучения абсолютной концентрации короткоцепочечных жирных кислот (С2 – С6), профилей С2 – С4, показателей анаэробных индексов, суммарного относительного содержания изокислот р(изоСn) в кале у пациентов исходных групп и на фоне лечения (I тип), M ± м

Примечание . М±m - р<0,05.

* р < 0,05 по сравнению с экспортом промышленных групп с нормой. ** р < 0,05 по сравнению с обычными стандартами. *** р < 0,05 по сравнению с международными группами до и после лечения. * ^, ** ^,*** Для сравнения и подтверждения достоверности показателей относительных единиц между используемыми линейно-регрессионными анализами с вычислением доверительных интервалов угла (а) и свободного члена (b) в уравнениях регрессии.

Таблица 5. Результаты изучения абсолютной концентрации короткоцепочечных жирных кислот (С2 – С6), профилей С2 – С4, показателей анаэробных индексов, суммарного относительного содержания изокислот р(изоСn) в кале у пациентов исходных групп и на фоне лечения (II тип), M ± м

Примечание. M ± m – p < 0,05.

* р < 0,05 по сравнению показателей исследуемых групп с нормой. ** р < 0,05 по сравнению показателей между исследуемыми группами. *** р < 0,05 по сравнению показателей исследуемых групп до и после лечения. *^,**^,*** Для сравнения и подтверждения достоверности средних показателей относительных единиц между изучаемыми группами использовали линейный регрессионный анализ с вычислением доверительных интервалов угла наклона (а) и свободного члена (b) в уравнениях регрессии. 

Исходно у пациентов в 1-й группе I (аэробного) типа наблюдался выраженный дисбаланс в профиле С2 – С4 с повышением относительного содержания уксусной кислоты, снижением относительного содержания пропионовой и особенно масляной кислоты. Прием Флориозы привел к положительным изменениям в профиле С2 – С4. В частности, отмечены значимые изменения в снижении относительного содержания уксусной кислоты, повышении относительных значений пропионовой и масляной кислоты (1-я точка) и фактически нормальные показатели профиля С2 – С4 к окончанию лечения (2-я точка).

Значение АИ у пациентов в 1-й группе I (аэробного) типа резко отличалось от нормальных показателей: Δ АИ_норма составило 0,342 ед. На фоне лечения показатели АИ вышли из области слабо отрицательных значений и отклонились в область нормальных значений: с –0,234 ± 0,025 до –0,407 ± 0,028 ед. 1-я точка и до –0,515 ± 0,031 ед. 2-я точка. При этом Δ АИ_{лечение} составила –0,173 ед. 1-я точка и –0,281 ед. 2-я точка. К концу лечения разница показателей с нормой составила 0,061 ед.

Во 2-й группе I (аэробного) типа исходно наблюдаются менее выраженные изменения в относительном содержании уксусной, пропионовой и масляной кислоты при сравнении с показателями основной подгруппы и с нормой. На фоне лечения препаратом Бифиформ также отмечены положительные изменения в профиле С2 – С4: выявлено снижение относительного содержания уксусной кислоты, повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислоты (1-я точка) и фактически нормальные показатели относительного содержания С2 и С3 кислот к окончанию лечения (2-я точка).

Изменение значений во 2-й группе I (аэробного) типа АИ было менее выражено по сравнению с нормальными показателями: Δ АИ_норма составила 0,168 ед. Динамика показателей АИ была менее выражена: с –0,408 ± 0,025 ед. до –0,449 ± 0,032 ед. 1-я точка и до –0,498 ± 0,029 ед. 2-я точка. При этом Δ АИ_{лечение} составило –0,041 ед. 1-я точка и –0,090 ед. 2-я точка. К концу лечения разница показателей с нормой составила 0,078 ед.

После лечения отмечается снижение относительного содержания изокислот, более выраженное (р < 0,05) в 1-й группе (табл. 4).

Исходно у пациентов в 1-й группе II (анаэробного) типа также наблюдался выраженный дисбаланс в профиле С2 – С4 с повышением относительного содержания пропионовой и масляной кислоты, снижением относительного содержания уксусной кислоты. На фоне приема Флориозы в 1-й группе II (анаэробного) типа наблюдаются положительные изменения в профиле С2 – С4. В частности, отмечены значимые изменения в отношении снижения относительного содержания пропионовой и масляной кислоты, повышения относительного значения уксусной кислоты (1-я точка) и фактически нормальные показатели к окончанию лечения (2-я точка).

Значение АИ у пациентов в 1-й группе II (анаэробного) типа резко отличалось от нормальных показателей: Δ АИ_норма составила –0,314 ед. На фоне лечения показатели АИ вышли из области резко отрицательных значений и отклонилось в область нормальных значений: с –0,890 ± 0,042ед. до –0,703 ± 0,038 ед. 1-я точка и до –0,608 ± 0,030 ед. 2-я точка. При этом Δ АИ_{лечение} составило 0,187 ед. 1-я точка и 0,282 ед. 2-я точка. К концу лечения разница показателей с нормой составила 0,032 ед.

Во 2-й группе II (анаэробного) типа исходно наблюдаются менее выраженные изменения в относительном содержании уксусной, пропионовой и масляной кислоты при сравнении с показателями основной подгруппы и с нормой.

На фоне лечения также отмечены изменения в профиле С2 – С4: выявлено снижение относительного содержания пропионовой и особенно масляной кислоты, повышение относительного содержания уксусной кислоты (1-я точка). К окончанию лечения (2-я точка) определяются нормальные показатели относительного содержания уксусной кислоты, повышенные показатели относительного содержания пропионовой кислоты и резко сниженное относительное содержание масляной кислоты.

Во 2-й группе II (анаэробного) типа изменение значений АИ было менее выражено по сравнению с нормальными показателями: Δ АИ_норма составила –0,127 ед.

Динамика показателей АИ была менее выражена: с –0,703 ± 0,035ед. до –0,562 ± 0,029 ед. 1-я точка и до –0,572 ± 0,029 ед. 2-я точка. При этом Δ АИ_{лечение} составило 0,168 ед. 1-я точка и 0,131 ед. 2-я точка. К концу лечения разница показателей с нормой составила 0,004 ед., что можно трактовать как ложноположительный результат за счет дисбаланса в относительном содержании пропионовой и масляной кислоты.

После лечения отмечается снижение относительного содержания изокислот, более выраженное (р < 0,05) в 1-й группе (табл. 4).

Для понимания выявленных более выраженных изменений исходных параметров КЖК у пациентов основной группы, которые не могли быть объяснены с позиции критериев включения пациентов в исследование с целью формирования сопоставимых групп, мы дополнительно проанализировали факторы риска развития ААД (рисунок) с акцентом на их количестве, приходящемся на каждого пациента (тяжесть сопутствующих заболеваний, частота госпитализаций, длительность АБТ в периоды, предшествующие настоящей госпитализации, ААД в анамнезе, сопутствующая терапия основного заболевания).

Рисунок 4. Распределение пациентов изучаемых групп в зависимости от факторов риска развития антибиотик-ассоциированной диареи (анамнестические данные)

Как видно из рисунка, пациенты основной группы имели большее количество факторов риска развития ААД. По нашему мнению, это и сказалось на более драматичных исходных нарушениях микробиоценоза у изучаемой группы. Но при этом мы можем констатировать выраженные положительные сдвиги параметров КЖК на фоне приема синбиотика как при применении АБТ, так и после ее окончания.

Обсуждение

Пациенты, включенные в исследование, получали АБП по поводу пневмонии или обострения хронического бронхита и имели высокие риски развития ААД. При одновременном приеме с антибиотиками БАД Флориоза или Бифиформа не зафиксировано эпизодов диареи на протяжении всего времени исследования. Это позволяет сделать вывод, что одновременный прием синбиотика Флориоза или пробиотика Бифиформ с антибактериальными препаратами оказывает профилактический эффект в отношении развития ААД у пациентов многопрофильного стационара с факторами риска развития диарейного синдрома. При этом Флориоза оказывает более выраженное профилактическое действие в отношении развития ААД у пациентов с наличием более 3 факторов риска.

При сравнительном анализе клинической эффективности препаратов по данным объективного обследования (жалобы, физикальный статус, результаты клинических исследований, выполненные в рамках рутинной клинической практики) установлено, что отличная эффективность лечения у пациентов, получавших синбиотик Флориозу, отмечалась чаще на 12-й (±2) и 28-й день лечения в среднем в 1,2 раза.

Тенденция к более высокой оценке лечебного эффекта БАД Флориоза отмечена и на основании анализа субъективных ощущений пациентов. По данным анкет более высокие баллы эффективности лечения на 28-й день терапии дали пациенты 1-й группы: они оценили эффективность лечения на 5 баллов (как очень хорошую) в 1,2 раза чаще по сравнению с пациентами, принимавшими Бифиформ.

Таким образом, можно предположить, что изучаемая БАД синбиотик Флориоза (Витастронг®) не только оказывает профилактическое действие в отношении развития ААД, но и в большей степени, чем Бифиформ проявляет нормализующее влияние на баланс кишечных бактерий во время и после АБТ. Это предположение нашло подтверждение при изучении КЖК в кале у пациентов, включенных в исследование. Нами было выявлено исходное снижение абсолютной концентрации кислот в кале пациентов обеих групп пробиотической терапии по сравнению с нормой, причем более выраженные изменения отмечались в 1-й группе (пациенты, получавшие синбиотик Флориоза (Витастронг®)). Данный факт свидетельствует о резком снижении численности и активности резидентной микрофлоры, особенно у пациентов основной группы.

На фоне лечения отмечена тенденция к увеличению абсолютного содержания КЖК C2 – C6 в кале у пациентов изучаемых групп, что свидетельствует о повышении численности и активности представителей индигенной микробиоты, особенно выраженном в основной группе.

Нами было выделено два типа изменения профиля С2 – С4: при I типе наблюдается повышение относительного количества уксусной кислоты, при II – повышение относительного содержания пропионовой и (или) масляной кислоты (по сравнению с группой здоровых лиц). Изменения данных параметров связаны с активизаций аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной микрофлоры – микроорганизмов E. coli, стрептококков и стафилококков (при I типе) или активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактероидов, пропионибактерий, фузобактерий, клостридий – при II типе.

Значения анаэробных индексов при различных типах изменения профиля кислот свидетельствуют об изменении среды обитания микроорганизмов, способствующей росту либо аэробных, либо анаэробных популяций микрофлоры [23]. При этом исходно более выраженные изменения в профиле С2 – С4 кислот, свидетельствующие о глубоком дисбалансе аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов, были установлены у пациентов основной группы (группа терапии синбиотиком Флориоза (Витастронг®)).

На фоне лечения отмечаются выраженные положительные изменения в профиле кислот у пациентов основной подгруппы. При I типе повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислоты можно связать с увеличением количества и активности представителей бактерий, продуцирующих пропионат и бутират. При II типе повышение относительного содержания уксусной кислоты можно связать с увеличением количества и активности представителей молочнокислой флоры (бифидо- и лактобактерий, являющихся продуцентами уксусной и молочной кислоты), а изменение содержания пропионовой и масляной кислоты, по-видимому, связано как со снижением активности факультативной анаэробной флоры, так и с восстановлением их утилизации клетками кишечника за счет восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника.

Уникальность такого действия (протективного на фоне АБТ и восстанавливающего микробиоценоз после окончания курса антибактериальных препаратов) объясняется составом синбиотика Флориоза: активностью штаммов, входящих в состав препарата, пребиотическим компонентом (инулином), осуществляющим благотворное воздействие на микробиоту и синтез КЖК, и витаминным комплексом (группа В), нормализующим моторику ЖКТ.

В группе терапии препаратом Бифиформ также отмечена положительная динамика КЖК в кале пациентов I типа, свидетельствующая о восстановлении микробиоценоза кишечника, однако менее выраженная по сравнению с основной группой. При II типе отмечается нормализация (или тенденция к нормализации) состава микроорганизмов, продуцентов уксусной и пропионовой кислоты. Однако обращает на себя внимание резкое снижение масляной кислоты на фоне АБТ и после окончания курса, что свидетельствует о гибели бутиратпродуцирующей флоры и об отсутствии ее восстановления на фоне пробиотической терапии.

Динамика содержания изокислот в обеих группах объясняется снижением активности представителей микрофлоры (факультативной и условно-патогенной), обладающей протеолитической активностью, более выраженным у пациентов основной группы. 

Список литературы / References

1. McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis. 1998;16(5):292–307. https://doi.org/10.1159/000016879.
2. Ливзан М.А., Федорин М.М. Антибиотик-ассоциированная диарея в практике клинициста: подходы к профилактике и терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(5):259–265. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2022-6-5-259-265.
3. Livzan M.A., Fedorin M.M. Antibiotic-associated diarrhea in clinical practice: preventive and therapeutic approaches. RMJ. Medical Review. 2022;6(5):259–265 (In Russ.) https://doi.org/10.32364/2587-6821-2022-6-5-259-265.
4. Зайцев А.А., Власова А.В. Комплаентность антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей. Фарматека. 2016;(6):43–48. Режим доступа: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/34172.
   
5. Zaitsev A.A., Vlasova A.V. Compliance with antibiotic therapy for respiratory tract infections. Farmateka. 2016;(6):43–48. (In Russ.) Available at: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/34172.
   
6. Schubert A.M., Sinani H., Schloss P.D. Antibiotic-Induced Alterations of the Murine Gut Microbiota and Subsequent Effects on Colonization Resistance against Clostridium difficile. mBio. 2015;6(4):e00974. https://doi.org/10.1128/mBio.00974-15.
   
7. Francino M.P. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front Microbiol. 2016;6:1543. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01543.
   
8. Leonel A.J., Alvarez-Leite J.I. Butyrate: implications for intestinal function. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(5):474–479. https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32835665fa.
   
9. Ардатская М.Д., Топчий Т.Б., Буторова Л.И., Туаева Е.М., Саютина Е.В. Антибиотико-ассоциированные поражения кишечника в практике клинициста. М.: Прима Принт; 2020. 53 с. Режим доступа: http://zacofalk.ru/files/34b9d611ea28e0715b9f91f13759f34a1581081985.pdf.
   
10. Ardatskaya M.D., Topchiy T.B., Butorova L.I., Tuaeva E.M., Sayutina E.V. Antibiotic-associated intestinal lesions in the practice of a clinician. Moscow: Prima Print; 2020. 53 p. (In Russ.) Available at: http://zacofalk.ru/files/34b9d611ea28e0715b9f91f13759f34a1581081985.pdf.
    
11. Dobbins W.O. 3^rd, Herrero B.A., Mansbach C.M. Morphologic alterations associated with neomycin induced malabsorption. Am J Med Sci. 1968;255:63–77. https://doi.org/10.1097/00000441-196801000-00011.
    
12. Gomez R., Fernandez S., Aspirot A., Punati J., Skaggs B., Mousa H., Di Lorenzo C. Effect of amoxicillin/clavulanate on gastrointestinal motility in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(6):780–784. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e31824204e4.
    
13. Peeters T., Matthijs G., Depoortere I., Cachet T., Hoogmartens J., Vantrappen G. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am J Physiol. 1989;257(3 Pt 1):G470–474. https://doi.org/10.1152/ajpgi.1989.257.3.G470.
    
14. Högenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998;27(4):702–710. https://doi.org/10.1086/514958.
    
15. Sun X., Savidge T., Feng H. The enterotoxicity of Clostridium difficile toxins. Toxins (Basel). 2010;2(7):1848–1880. https://doi.org/10.3390/toxins2071848.
    
16. Preidis G.A., Weizman A.V., Kashyap P.C., Morgan R.L. AGA Technical Review on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology. 2020;159(2):708–738.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.060.
    
17. Zoppi G., Cinquetti M., Benini A., Bonamini E., Minelli E. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr Ther Res. 2001;62(5):418–435. https://doi.org/10.1016/S0011-393X(01)89006-8.
    
18. Timmerman H.M., Koning C.J., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004;96(3):219–233. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2004.05.012.
    
19. Szajewska H., Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(10):1149–1157. https://doi.org/10.1111/apt.13404.
    
20. Mantegazza C., Molinari P., D’Auria E., Sonnino M., Morelli L., Zuccotti G.V. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea in children: A review and new evidence on Lactobacillus rhamnosus GG during and after antibiotic treatment. Pharmacol Res. 2018;128:63–72. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.001.
    
21. Liu F., Wen K., Li G., Yang X., Kocher J., Bui T. et al. Dual functions of Lactobacillus acidophilus NCFM as protection against rotavirus diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(2):169–176. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000197.
    
22. Morovic W., Roper J.M., Smith A.B., Mukerji P., Stahl B., Rae J.C., Ouwehand A.C. Safety evaluation of HOWARU® Restore (Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc-37, Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bl-04 and B. lactis Bi-07) for antibiotic resistance, genomic risk factors, and acute toxicity. Food Chem Toxicol. 2017;110:316–324. https://doi.org/10.1016/j.fct.2017.10.037.
    
23. Engelbrektson A., Korzenik J.R., Pittler A., Sanders M.E., Klaenhammer T.R., Leyer G., Kitts C.L. Probiotics to minimize the disruption of faecal microbiota in healthy subjects undergoing antibiotic therapy. J Med Microbiol. 2009;58(Pt 5):663–670. https://doi.org/10.1099/jmm.0.47615-0.
    
24. Rijkers G.T., Bengmark S., Enck P., Haller D., Herz U., Kalliomaki M. et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: current status and recommendations for future research. J Nutr. 2010;140(3):671S–676S. https://doi.org/10.3945/jn.109.113779.
    
25. Гунзалус И., Стайнер Р. (ред.). Метаболизм бактерий. М.: Издатинлит; 1963. 450 с.
    
26. Gunsalus IC, Stanier RJ (ред.). Бактерии. Трактат о структуре и функции. Том. II. Метаболизм. Нью-Йорк; Лондон: Академическая пресса; 1961. 617 с.
    
27. Готтшалк Г. Метаболизм колоний. М.: Мир; 1982. 310 с. Режим доступа: https://djvu.online/file/hWQ5uJAJ2D1AS .
    
28. Gottschalk G. Бактериальный повышен. Нью-Йорк: Спрингер; 1986. 359 с. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-1072-6 .