Содержание

1. Этиология вирусного гепатита D


2. Эпидемиология вирусного гепатита D


3. Патофизиология вирусного гепатита D


4. Острый вирусный гепатит D


5. Хронический гепатит D


6. Диагностика вирусного гепатита D


7. Лечение вирусного гепатита D
   

Вирус гепатита D (ВГD) был обнаружен в 1977 году у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B (ВГВ). Первоначально считалось, что это какой-то нераспознанный антиген ВГВ, но позже было обнаружено, что ядерный антиген ВГD является частью нового патогена, первоначально известного как дельта-агент. ВГD считается гибридным вирусом, поскольку он использует поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) в качестве белка своей оболочки, что делает его способным инфицировать только пациентов, которые одновременно являются носителями ВГВ. По неизвестным причинам репликация ВГВ подавляется у людей, инфицированных ВГD.

Этиология вирусного гепатита D

Инфекция, вызванная вирусом гепатита D, представляет собой острый и затем хронический воспалительный процесс, передающийся парентеральным путем. Гепатит D размножается независимо внутри гепатоцитов, но для размножения требуется поверхностный антиген гепатита В. Гибель клеток печени происходит вследствие прямого цитотоксического воздействия вируса гепатита D или иммунного ответа, опосредованного хозяином. Перинатальная передача встречается редко. Факторы риска включают переливание крови и внутривенное употребление наркотиков.

Эпидемиология вирусного гепатита D

Несмотря на то, что ВГD зависит от ВГВ, его географическое распространение отличается от распространения ВГВ, отчасти из-за различий в способах передачи. ВГD в основном передается парентеральным путем при контакте с кровью или продуктами крови. Хотя передача половым путем (даже среди мужчин-геев) встречается нечасто, вертикальная передача встречается редко. Информация об эпидемиологии ВГD в основном была получена от носителей ВГВ, суперинфицированных ВГD. По оценкам, около 5% носителей ВГВ инфицированы ВГD. В последнее время наблюдается значительное снижение передачи ВГD из-за снижения заболеваемости ВГВ-инфекцией. Это главным образом связано с улучшением социально-экономических условий, повышением осведомленности о передаче инфекционных заболеваний и улучшением показателей вакцинации против гепатита В. ВГD наиболее распространен в Средиземноморье, Восточной Африке, бассейне Амазонки, на Ближнем Востоке, в Центральной и Северной Азии и в некоторых районах Тихого океана. В развитых странах инфекция ВГD встречается нечасто, в основном в группах высокого риска, таких как потребители внутривенных наркотиков, иммигранты из районов с высокой распространенностью и реципиенты множественных переливаний крови.

Патофизиология вирусного гепатита D

Структурно ВГD состоит из генома РНК, антигена гепатита D (HDAg) и липопротеиновой оболочки ВГВ. Геном кодирует только HDAg. Существует два типа HDAg, названные в зависимости от их размера: длинные и короткие. Репликация вируса происходит в гепатоцитах. Вирус уникален, поскольку он использует РНК-полимеразу II хозяина для транскрипции своей информационной РНК. В то время как короткий HDAg активирует репликацию вируса посредством прямого связывания с РНК ВГD, длинный HDAg управляет сборкой вируса, а также ингибирует репликацию вируса. Вирус полностью собирается после включения оболочки ВГВ, после чего он высвобождается.
Инфекция ВГD возникает только в присутствии ВГВ. У людей, восприимчивых к ВГВ, совместная инфекция обоими вирусами приводит к острой инфекции гепатита В и D. Клинически коинфекция напоминает классический острый гепатит В, за исключением того, что двухфазное течение двух пиков уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке может наблюдаться с интервалом в несколько недель. Это связано с тем, что инфекция ВГВ должна быть установлена в первую очередь во время острой коинфекции, прежде чем ВГD начнет распространяться. В некоторых случаях могут наблюдаться более тяжелые случаи, чем острая моноинфекция ВГВ, с повышенным риском печеночной недостаточности. Большинство пациентов выздоравливают во время острой коинфекции ВГВ и ВГD, и только у около 5% пациентов развивается хроническая инфекция (определяемая как персистенция инфекции более 6 месяцев).
У лиц, являющихся хроническими носителями HBsAg, может возникнуть полномасштабная суперинфекция, которая может проявляться как тяжелый острый гепатит или обострение ранее существовавшего хронического гепатита B. У пациентов с хронической инфекцией ВГВ острую инфекцию ВГD можно ошибочно принять за вспышку вируса гепатита B. У пациентов с еще не диагностированной инфекцией гепатита В клиническая картина и первоначальные исследования могут быть ошибочно приняты за острую инфекцию ВГВ, если суперинфекция ВГD не рассматривается как диагностическая возможность. Клиническое течение суперинфекции часто бывает более тяжелым, чем при коинфекции ВГВ/ВГD. Поскольку наличие HBsAg обеспечивает непрерывную репликацию вируса, у 90% этих людей развивается хронический гепатит D. Хроническая инфекция ВГD вызывает более серьезные заболевания и осложнения (прогрессирующий фиброз, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома и декомпенсация печени), чем хроническая инфекция ВГВ.
В случаях тройной инфекции ВГВ, вирусом гепатита C (HCV) и ВГD, ВГD или HCV будут доминировать над другими вирусами в зависимости от географического региона, иммунных факторов хозяина, активности и генотипа вовлеченного ВГD. Хотя механизм, с помощью которого ВГD вызывает повреждение печени, до конца не известен, предполагается, что это связано с иммунным ответом хозяина. Спектр повреждений может варьироваться от отсутствия симптомов до молниеносной печеночной недостаточности. Суперинфекция ВГD имеет тенденцию к более быстрому течению и увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы. Степень повреждения зависит от различных факторов, включая генотип ВГD, иммунный ответ хозяина и генотип ВГВ. Классически выделяют три основных генотипа ВГD: генотип 1, 2 и 3. Кроме того, существуют и другие генотипы, идентифицированные, но еще не так хорошо охарактеризованные. Генотип 1 является преобладающим типом в западных странах. В сочетании с острым гепатитом D он имеет молниеносное течение. Будучи хроническим, он может усугубить ранее существовавшую болезнь ВГВ. Он может быстро прогрессировать до цирроза печени, но может также иметь вялотекущее течение. Генотип 2 наиболее распространен в странах Дальнего Востока. В отличие от генотипа 1, он реже связан с молниеносным заболеванием печени и прогрессированием хронического заболевания печени. Генотип 3 наиболее распространен в Южной Америке и имеет тенденцию вызывать тяжелый острый гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.

Острый вирусный гепатит D

Клиническая картина острого гепатита D, приобретенного при коинфекции с ВГВ, может варьироваться от легкой до тяжелой или даже фульминантной. В большинстве случаев острый гепатит D проходит самостоятельно, поскольку ВГD не может пережить преходящую антигенемию HBs. Клиническая картина обычно неотличима от таковой при остром гепатите В. Исходом является полное выздоровление, и только в 2% случаев заболевание переходит в хроническую форму. Поэтому долгосрочный исход благоприятен.
При суперинфекции уже существующая инфекция ВГВ обеспечивает идеальный фон для полного проявления ВГD. Это приводит к тяжелому острому гепатиту, который может иметь фульминантное течение. Острый клинический приступ обычно характеризуется желтухой. Он может возникнуть как обострение ранее существовавшего хронического гепатита В, быстро приводящее к печеночной недостаточности, или как новый гепатит у ранее бессимптомного носителя HBsAg. Если статус HBsAg неизвестен, заболевание может быть ошибочно диагностировано как острый гепатит В. Поэтому инфекцию ВГD следует рассматривать у любого HBsAg-положительного субъекта с острым или фульминантным гепатитом, причем последний чаще встречается при гепатите D, чем при других типах вирусного гепатита. Поскольку состояние HBsAg-носителя позволяет ВГD непрерывно реплицироваться, острый гепатит D, приобретенный в результате суперинфекции, более чем в 90% случаев приводит к хроническому гепатиту D.

Хронический гепатит D

Клиническая картина хронического гепатита D значительно варьирует. Он может протекать практически без симптомов и быть обнаружен случайно при обычном медицинском осмотре, а может проявляться симптомами. Чаще всего это утомляемость, но могут наблюдаться недомогание, анорексия, дискомфорт в правом верхнем квадранте и темная моча, особенно при тяжелой или запущенной форме заболевания. У некоторых пациентов могут наблюдаться осложнения диагностированного цирроза, такие как желтуха, энцефалопатия, асцит или портальная гипертензия. Специфических клинических признаков нет, хотя, в отличие от хронического гепатита В, половина пациентов с хроническим гепатитом D сообщают о предыдущем приступе острого гепатита, что представляет собой этап суперинфекции ВГD. У многих наблюдается спленомегалия. Заболевание протекает тяжело в любом возрасте, включая детей. Как правило, у пациентов с хроническим гепатитом D наблюдается постоянный высокий уровень аминотрансфераз в сыворотке крови, который имеет тенденцию к снижению по мере прогрессирования заболевания до поздней стадии цирроза. Большинство пациентов положительны на антитела к гепатиту B e (анти-HBe) и имеют неопределяемый или низкий уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови. Хронический гепатит D всегда следует подозревать у носителей HBsAg с активным заболеванием печени и неопределяемым или низким уровнем ДНК ВГВ в сыворотке крови.
Отклонения в лабораторных анализах при хроническом гепатите D аналогичны выявляемым только при хроническом гепатите В, за исключением повышенного уровня гамма-глобулинов. У пациентов с хроническим гепатитом D могут появляться различные аутоантитела. Примерно у 5% выявляются аутоантитела против микросомальной мембраны печени и почек (LKM-3)

Диагностика вирусного гепатита D

В ответ на HDAg вырабатываются антитела класса IgM и IgG (анти-ВГD). Три типа инфекции (острая коинфекция ВГD/ВГВ, острая суперинфекция ВГD и хроническая инфекция ВГD) различаются по внешнему виду и уровням РНК ВГD, HDAg и анти-ВГD, а также маркеров ВГВ. Поскольку ВГD зависит от ВГВ, наличие HBsAg имеет важное значение для диагностики. Кроме того, наличие антител IgM к ядерному антигену гепатита В (IgM анти-HBc) необходимо для диагностики острой коинфекции ВГВ/ВГD. При острой инфекции ВГD появление HDAg происходит рано, но кратковременно и часто требует повторного тестирования для выявления. Появление анти-ВГD происходит на поздних стадиях острой инфекции и может быть единственным способом диагностики острого ВГD, если другие маркеры инфекции ВГD отсутствуют. Характер класса IgM анти-ВГD зависит от течения острого гепатита D. Если инфекция ВГD самоограничивается, появление анти-ВГD IgM является временным и отсроченным. Если инфекция ВГD переходит в хроническую форму, анти-ВГD IgM обнаруживаются в высоких титрах и в течение длительного времени. IgM к ВГD обнаруживаются при острой инфекции ВГD, но они не очень специфичны, поскольку они также обнаруживаются при хронической инфекции ВГD.
Исторически выявление HDAg считалось золотым стандартом диагностики активной инфекции ВГВ. Поскольку анти-ВГD образует иммунные комплексы с HDAg, обнаружение HDAg с помощью необходимого иммуноблот-анализа затруднено и требует много времени. Таким образом, обнаружение РНК ВГD с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) считается наиболее чувствительным и практичным тестом для диагностики активной инфекции ВГD.
Лица с высоким риском (потребители инъекционных наркотиков, лица из эндемичных по ВГD регионов) или лица с тяжелым течением острого гепатита B должны быть заподозрены на коинфекцию ВГD. Как уже упоминалось, пациенты с коинфекцией имеют высокие титры IgM анти-HBc. У этих людей маркеры ВГD могут располагаться до или после маркеров ВГВ. Иногда у пациентов, у которых во время второй фазы двухфазного гепатита наблюдается сероконверсия в анти-HBs, тест все равно может быть положительным на высокий титр IgM анти-HBc.
Если у хронических носителей ВГВ этиология гепатита не установлена, следует провести тестирование на ВГD, чтобы исключить острую суперинфекцию ВГD. Отличить суперинфекцию ВГD от коинфекции ВГВ/ВГD может быть сложно, если суперинфекция возникает у неидентифицированных хронических носителей ВГВ.
У лиц с хроническим гепатитом B следует рассмотреть возможность тестирования на ВГD у лиц с высоким риском, чтобы исключить сопутствующую хроническую инфекцию ВГD. Это можно получить путем обнаружения общего количества антител против ВГD с последующим подтверждающим окрашиванием на HDAg в тканях печени и/или измерением РНК ВГD в сыворотке. Поскольку репликация ВГВ подавляется при хронической инфекции ВГD, обычно присутствуют е-антитела к гепатиту B (анти-HBe).

Лечение вирусного гепатита D

Целью противовирусного лечения является уничтожение ВГD и ВГВ и предотвращение долгосрочных последствий хронического гепатита D, цирроза и ГЦК. Однако эти цели достигаются редко, и лечение хронического гепатита D остается неудовлетворительным [47]. Тот факт, что у ВГD отсутствует специфическая вирусная полимераза, наряду с его высоким патогенным потенциалом, делает этот вирус трудной мишенью для терапии. При хроническом гепатите D было опробовано несколько противовирусных средств, но только стандартный или пегилированный ИФ-α оказался полезным, хотя частота ответа редко превышает 25%. Этот ограниченный успех побудил к поиску новых терапевтических средств, направленных непосредственно на жизненный цикл ВГD, таких как ингибиторы пренилирования и антагонисты ВГВ-рецепторов, которые в настоящее время находятся на стадии оценки.
Эффективной противовирусной терапии острого гепатита D не существует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением за клиническими и биохимическими параметрами функции печени, чтобы как можно раньше диагностировать прогрессирование фульминантной печеночной недостаточности, при которой трансплантация печени является единственным терапевтическим выбором. Пациенты с фульминантной печеночной недостаточностью должны быть незамедлительно переведены в специализированное гепатологическое отделение, располагающее возможностями для трансплантации печени.
Интерферон-α (ИФ-α), единственный лицензированный препарат для лечения хронического гепатита D, впервые был применен в середине 1980-х годов. Его эффективность зависит от дозы и продолжительности терапии. В целом, 1-годичный курс стандартного ИФ в высоких дозах три раза в неделю дает лишь 10–20% вероятность стойкой элиминации ВГD при использовании чувствительного ПЦР-теста в качестве конечной точки и 10% вероятность очищения от HBsAg. У пациентов, коинфицированных ВИЧ или ВГС, реакция на лечение слабая. Неутешительные результаты были получены и у детей с хроническим гепатитом D.
Исследования долгосрочного влияния ИФ на естественное развитие гепатита D ограничены. Проспективное контролируемое исследование 36 пациентов, за которыми наблюдали в течение 20 лет после 1 года лечения, показало значительное улучшение долгосрочных клинических результатов и выживаемости у пациентов, получавших высокие дозы ИФ. У некоторых пациентов с изначально активным циррозом печени произошел регресс прогрессирующего фиброза печени.
Были изучены стратегии повышения эффективности стандартного ИФ, включая более длительное лечение или даже непрерывную терапию в течение 12 лет, но большинство пациентов все равно не смогли достичь элиминации ВГD, и частота рецидивов оставалась высокой. Кроме того, эти альтернативные варианты плохо переносятся.
Безопасность и эффективность пегилированного ИФ, который можно вводить только один раз в неделю, первоначально оценивались в трех небольших исследованиях. Годичный курс пегилированного ИФ привел к устойчивому вирусологическому ответу, который варьировался от 17 до 43%, по данным чувствительного ПЦР-анализа, через 6 месяцев после окончания лечения. Различия в продолжительности заболевания и гистологии печени на момент вступления в исследование могли способствовать разным показателям ответа. Как и в случае со стандартным ИФ-α, ответ на пегилированный ИФ был лучше у пациентов с хроническим гепатитом, чем у пациентов с циррозом печени. Эффективность длительного приема высоких доз пегилированного интерферона была недавно изучена на 12 пациентах. Несмотря на длительное лечение, клиренс РНК ВГD, за которым последовал клиренс HBsAg, был достигнут только у 25% пациентов.
Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов и другие агенты. Несмотря на структурную связь ВГD с ВГВ, мощные и специфические ингибиторы репликации ВГВ, такие как аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, оказывает лишь ограниченное влияние на репликацию ВГD или не оказывают его вовсе. Вероятно, это связано с тем, что эти ингибиторы не влияют на экспрессию HBsAg.
Конечные точки лечения включают нормализацию уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и воспаление при биопсии печени. Когда заболевание прогрессирует до цирроза печени, единственным жизнеспособным вариантом является трансплантация печени.
Литература:


1. Rizzetto M, Canese MG, Gerin JL, London WT, Sly DL, Purcell RH. Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees // J Infect Dis. 1980 May;141(5):590-602.

2. Polson AG, Bass BL, Casey JL. RNA editing of hepatitis delta virus antigenome by dsRNA-adenosine deaminase // Nature. 1996 Apr 04;380(6573):454-6.

3. Kiesslich D, Crispim MA, Santos C, Ferreira Fde L, Fraiji NA, Komninakis SV, Diaz RS. Influence of hepatitis B virus (HBV) genotype on the clinical course of disease in patients coinfected with HBV and hepatitis delta virus // J Infect Dis. 2009 Jun 01;199(11):1608-11.

4. Patel EU, Thio CL, Boon D, Thomas DL, Tobian AAR. Prevalence of Hepatitis B and Hepatitis D Virus Infections in the United States, 2011-2016 // Clin Infect Dis. 2019 Aug 01;69(4):709-712.

5. Weisfuse IB, Hadler SC, Fields HA, Alter MJ, O'Malley PM, Judson FN, Ostrow DG, Altman NL. Delta hepatitis in homosexual men in the United States // Hepatology. 1989 Jun;9(6):872-4.

6. Liaw YF, Chiu KW, Chu CM, Sheen IS, Huang MJ. Heterosexual transmission of hepatitis delta virus in the general population of an area endemic for hepatitis B virus infection: a prospective study // J Infect Dis. 1990 Nov;162(5):1170-2.

7. Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, Ascione T, Stornaiuolo G, Lobello S, Sagnelli E, Brunetto MR, Rizzetto M. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study // Hepatology. 2000 Oct;32(4 Pt 1):824-7.

8. Wedemeyer H, Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;7(1):31-40.

9. Negro F, Korba BE, Forzani B, Baroudy BM, Brown TL, Gerin JL, Ponzetto A. Hepatitis delta virus (HDV) and woodchuck hepatitis virus (WHV) nucleic acids in tissues of HDV-infected chronic WHV carrier woodchucks // J Virol. 1989 Apr;63(4):1612-8.

10. Ni Y, Lempp FA, Mehrle S, Nkongolo S, Kaufman C, Fälth M, Stindt J, Königer C, Nassal M, Kubitz R, Sültmann H, Urban S. Hepatitis B and D viruses exploit sodium taurocholate co-transporting polypeptide for species-specific entry into hepatocytes // Gastroenterology. 2014 Apr;146(4):1070-83.

11. Smedile A, Farci P, Verme G, Caredda F, Cargnel A, Caporaso N, Dentico P, Trepo C, Opolon P, Gimson A, Vergani D, Williams R, Rizzetto M. Influence of delta infection on severity of hepatitis B // Lancet. 1982 Oct 30;2(8305):945-7.

12. Smedile A, Dentico P, Zanetti A, Sagnelli E, Nordenfelt E, Actis GC, Rizzetto M. Infection with the delta agent in chronic HBsAg carriers // Gastroenterology. 1981 Dec;81(6):992-7.

13. Bichko V, Netter HJ, Wu TT, Taylor J. Pathogenesis associated with replication of hepatitis delta virus // Infect Agents Dis. 1994 Apr-Jun;3(2-3):94-7.

14. Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, de Franchis R, Ronchi G, Colombo M. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2009 May;136(5):1629-38.

15. Niro GA, Smedile A, Andriulli A, Rizzetto M, Gerin JL, Casey JL. The predominance of hepatitis delta virus genotype I among chronically infected Italian patients // Hepatology. 1997 Mar;25(3):728-34.

16. Wu JC, Choo KB, Chen CM, Chen TZ, Huo TI, Lee SD. Genotyping of hepatitis D virus by restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D // Lancet. 1995 Oct 07;346(8980):939-41.

17. Casey JL, Brown TL, Colan EJ, Wignall FS, Gerin JL. A genotype of hepatitis D virus that occurs in northern South America // Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Oct 01;90(19):9016-20.

18. Aragona M, Macagno S, Caredda F, Crivelli O, Lavarini C, Maran E, Farci P, Purcell RH, Rizzetto M. Serological response to the hepatitis delta virus in hepatitis D // Lancet. 1987 Feb 28;1(8531):478-80.

19. Shattock AG, Morgan BM. Sensitive enzyme immunoassay for the detection of delta antigen and anti-delta, using serum as the delta antigen source // J Med Virol. 1984;13(1):73-82.

20. Buti M, Esteban R, Jardí R, Esteban JI, Guardia J. Serological diagnosis of acute delta hepatitis // J Med Virol. 1986 Jan;18(1):81-5.

21. Bonino F, Heermann KH, Rizzetto M, Gerlich WH. Hepatitis delta virus: protein composition of delta antigen and its hepatitis B virus-derived envelope // J Virol. 1986 Jun;58(3):945-50.

22. Buti M, Esteban R, Jardi R, Rodriguez-Frias F, Casacuberta J, Esteban JI, Allende E, Guardia J. Chronic delta hepatitis: detection of hepatitis delta virus antigen in serum by immunoblot and correlation with other markers of delta viral replication // Hepatology. 1989 Dec;10(6):907-10.

23. Dinolfo L, Abate ML, Bertolo P, Bosio P, Rosina F, Cavicchini A, Rizzetto M, Negro F. Detection of hepatitis D virus RNA in serum by a reverse transcription, polymerase chain reaction-based assay // Int J Clin Lab Res. 1995;25(1):35-9.

24. Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, Bock T, Wursthorn K, Manns MP, Wedemeyer H. Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics // J Clin Microbiol. 2010 Jun;48(6):2022-9.

25. Abbas Z, Khan MA, Salih M, Jafri W. Interferon alpha for chronic hepatitis D // Cochrane Database Syst Rev. 2011 Dec 07;2011(12):CD006002.

26. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS, Bzowej NH, Wong JB. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance // Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.