О.А. МУБАРАКШИНА, к.м.н., Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, кафедра клинической фармакологии
В статье рассмотрены актуальные вопросы патогенеза острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), приведены современные данные о преимуществах и недостатках основных групп лекарственных средств, использующихся в фармакотерапии ОРВИ. Представлен состав и принципы выбора комбинированных лекарственных средств, особенности их фармакологических эффектов. Отмечена роль комбинированных средств с противовирусными, ангиопротекторными и антиоксидантными свойствами.
Острые заболевания, вызванные респираторными вирусами – одна из самых частых причин обращения пациентов к врачу во всем мире. В России ежегодно регистрируют от 30 до 50 млн пациентов, заболевших гриппом и острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ). Эпидемии гриппа и других ОРВИ наносят существенный экономический ущерб, который обусловлен как прямыми затратами на лечение, так и косвенными, связанными с увеличением количества дней временной нетрудоспособности [1–3].
Высокая частота ОРВИ связана с многообразием и изменчивостью возбудителей, их легкой передачей воздушно-капельным путем. Все респираторные вирусы обладают сродством к слизистой верхних дыхательных путей и высокой скоростью репликации [4].
Результатом интенсивного распада эпителиальных клеток верхних дыхательных путей, выделения и резорбции вирусных продуктов метаболизма происходит повышение проницаемости клеточных мембран, высвобождение протеолитических ферментов, накопление недоокисленных продуктов метаболизма, активация свободно-радикальных реакций. Патологические изменения в очаге воспаления способствуют нарушению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, возникновению отека слизистой оболочки. Воздействие вируса на клетки респираторного эпителия уже на начальных этапах развития заболевания приводит к активации факторов локальной защиты, процессов фагоцитоза, повышению продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), увеличению синтеза и экспрессии провоспалительных цитокинов [4, 5].
Клинические проявления, возникающие под воздействием респираторных вирусов, могут отличаться в зависимости от возбудителя, вызвавшего заболевание. Вирусы различаются «мишенью» первичной атаки и выраженностью поражения респираторного эпителия. Например, вирус гриппа преимущественно размножается в эпителии трахеобронхиального дерева, а представители семейства риновирусов – в ротоглотке. При этом вирусы гриппа и аденовирусы вызывают более значительную деструкцию эпителия, чем риновирусы [6].
Однако в большинстве случаев развивается типичный для ОРВИ локальный симптомокомплекс, включающий заложенность носа, ринорею, боль, саднение и першение в горле, кашель, осиплость голоса.
Во многих случаях при ОРВИ наблюдаются и общие проявления: слабость, утомляемость, лихорадка, потливость, головная боль и другие проявления интоксикации организма. Особенно выражены общие симптомы при гриппе [7].
В связи с многообразием патологических процессов в верхних дыхательных путях и клинических проявлений ОРВИ и гриппа в лечении пациентов в настоящее время широко применяется комплексный подход к лечению. Используются этиотропная и патогенетическая медикаментозная терапия, адекватная этиологии и тяжести течения заболевания.
Препараты для этиотропного лечения ОРВИ
Подбор компонентов комбинации и их дозировок осуществляется с учетом цели фармакотерапии, совместимости, безопасности и синергичности действия. Входящие в подобные комбинированные препараты ингредиенты в целом отличаются хорошей переносимостью и невысокой токсичностью при соблюдении правил их применения.
В настоящее время для терапии респираторных инфекций вирусной этиологии широко используются противовирусные препараты. Доказанной эффективностью и специфическим действием обладают блокатор М2-каналов римантадин, активный против вируса гриппа типа А, а также ингибиторы вирусной нейроаминидазы озельтамивир и занамивир, действующие на вирусы гриппа типов А и В. Максимум эффективности специфических противогриппозных ЛС достигается при их назначении в течение 24–48 ч с момента заболевания [8].
Одним из наиболее изученных противовирусных препаратов является римантадин, являющийся производным адамантана. Римантадин ингибирует раннюю стадию репродукции вируса гриппа, нарушает процесс передачи генетического материала и угнетает выход вирусных частиц из клетки, в результате чего снижается их общее количество в организме.
Озельтамивир и занамивир являются специфическими противогриппозными препаратами, которые избирательно ингибируют нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В. Блокада данного фермента тормозит процессы вирусной репликации и высвобождение дочерних вирионов из инфицированных клеток [9].
Патогенетическая и симптоматическая терапия ОРВИ
Целью патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ является уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания и предупреждение развития осложнений. В последние годы во всем мире получили распространение комплексные препараты для облегчения симптомов ОРВИ. В них обычно входит от 2 до 5 действующих веществ. Одновременное применение ингредиентов с различным механизмом действия дает более мощный и быстрый клинический эффект (табл. 1).

 Таблица 1. Состав некоторых современных препаратов для комплексного лечения ОРВИ

Торговое название	Компоненты
	Противо- вирусный	Анти- пиретик	Анти- гистаминный	Деконгестант	Ангиопротектор	Анти- оксидант	Другие
АнвиМакс	Римантадин  50 мг	Парацетамол 360 мг	Лоратадин 3 мг	-	Рутозид 20 мг, кальция глюконат 100 мг	Аскорбиновая кислота 300 мг	-
Лемсип Макс	-	Парацетамол 1 000 мг	-	Фенилэфрин 12,2 м	-	-	-
ТераФлю от гриппа и простуды	-	Парацетамол 325 мг	Фенирамин 20 мг	Фенилэфрин 10 мг	-	Аскорбиновая кислота 50 мг	-
Фервекс	-	Парацетамол 500 мг	Фенирамин 25 мг	-	-	Аскорбиновая кислота 200 мг	Кофеин 25 мг
Гриппостад С	-	Парацетамол 200 мг	Хлорфенамин 2,5 мг	-	-	Аскорбиновая кислота 150 мг	Кофеин 25 мг, тер- пингидрат 20 мг
Колдрекс	-	Парацетамол 500 мг	-	Фенилэфрин 5 мг	-	Аскорбиновая кислота 30 мг	-
Колдрекс МаксГрипп	-	Парацетамол 1 000 мг	-	Фенилэфрин 10 мг	-	Аскорбиновая кислота 40 мг	Кофеин 30 мг
Ринза	-	Парацетамол 500 мг	Хлорфенамин 2 мг	Фенилэфрин 10 мг	-	-	-
Колдакт Флю плюс	-	Парацетамол 200 мг	Хлорфенамин   8мг	Фенилэфрин 25 мг	-	-	-
Аспирин Комплекс	-	Ацетилсали- циловая кис- лота 500 мг	Хлорфенамин 2 мг	Фенилэфрин 15,58 мг	-	-	-
Инфлюнет	-	Парацетамол 350 мг	-	Фенилэфрин 5 мг	Рутозид 20 мг	Аскорбиновая кислота 300 мг, янтар- ная кислота 120мг	-

Жаропонижающие средства

Для борьбы с лихорадкой в комплексные препараты обычно включают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Основным механизмом их действия является блокирование работы циклооксигеназы, обеспечивающей синтез простагландинов.
Простагландины, вырабатывающиеся в центральной нервной системе (ЦНС), являются основными триггерами температурной реакции, поэтому снижение их продукции после применения НПВС обеспечивает значительный и быстроразвивающийся жаропонижающий эффект.
Однако воздействие на синтез простагландинов является причиной ряда нежелательных эффектов НПВС, в частности их ульцерогенного действия на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявляется возникновением эрозий, язвенных дефектов и кровотечений. Возможны и другие токсические влияния НПВС, а именно гепатотоксичность, гемотоксичность. Поэтому при выборе жаропонижающего компонента в составе комплексного препарата руководствуются не только их эффективностью, но и безопасностью.
Наиболее часто в состав комплексных препаратов для терапии ОРВИ включают ацетилсалициловую кислоту и парацетамол (ацетаминофен). В отличие от других НПВС действие парацетамола на синтез простагландинов ограничивается центрами боли и терморегуляции в гипоталамусе. Поэтому с точки зрения влияния на слизистую ЖКТ парацетамол более безопасен, чем ацетилсалициловая кислота. Он также не вызывает бронхоспазма, не снижает агрегацию тромбоцитов. Парацетамол признан препаратом выбора в педиатрической практике, разрешен для применения у беременных женщин.
Важной особенностью парацетамола является постепенное снижение температуры тела до субфебрильной или нормальной. Это практически исключает развитие гипотермических коллапсов, которые могут наблюдаться при использовании других антипиретиков, в частности метамизола натрия [10].
Однако при использовании парацетамола необходимо помнить о его возможном гепатотоксическом эффекте, который может развиваться при передозировке препарата или его сочетанном применении с алкоголем. Токсические гепатиты, развивающиеся в этих случаях, могут протекать достаточно тяжело. Поэтому рекомендуется строго контролировать дозировку парацетамола, которая не должна превышать 4 г в день для исключения токсического воздействия на печень [11].
В последние годы наметилась тенденция к использованию парацетамола в минимально эффективных дозах. В частности, Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США (Food and Drug Administration, FDA) 13 января 2011 г. настоятельно рекомендовало компаниям-производителям комбинированных анальгетиков ограничить дозировку парацетамола в выпускаемых препаратах и не превышать дозу в 325 мг в каждой таблетке или капсуле комбинированной лекарственной формы. Тем не менее на фармацевтическом рынке до сих пор присутствуют препараты, где дозировки парацетамола существенно превышают рекомендованные, составляя 750 и даже 1 000 мг (табл. 1).
Деконгестанты
Поражение эпителия респираторными вирусами приводит к гиперемии и отеку слизистой оболочки полости носа, гиперсекреции слизи, что затрудняет носовое дыхание. Ухудшение дренажа околоносовых пазух и аэрации среднего уха создает предпосылки для активизации патогенной бактериальной флоры, в связи с чем при ОРВИ повышается опасность развития синуситов и среднего отита. Поэтому терапия деконгестантами из группы α1-адреномиметиков, направленная на уменьшение отека слизистой оболочки носа и снижения патологической секреции, является патогенетически оправданной. Такое лечение не только способствует улучшению самочувствия пациента, но и снижает риск развития у него возможных осложнений ОРВИ [12].
α1-адреномиметики проявляют свой фармакологический эффект как при местном использовании, так и при приеме внутрь. Удобство энтерального способа применения позволяет включать их в состав комбинированных средств для терапии ОРВИ.
Существует целый ряд веществ, обладающих сосудосуживающими свойствами. Однако для приема внутрь в настоящее время в России и во всем мире в основном используется препарат фенилэфрин. Он обладает меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, чем другие представители этой группы ЛС [12].
При назначении любых сосудосуживающих препаратов необходимо всегда помнить о том, что у них есть ряд побочных эффектов и противопоказаний. К развитию нежелательных эффектов может приводить и нарушение рекомендованных режимов дозирования. У пациентов может развиваться тахикардия, аритмический синдром, повышение артериального давления, появление чувства беспокойства, бессонница и др. Комбинированные препараты, включающие фенилэфрин, нежелательно использовать при артериальной гипертензии, выраженном атеросклерозе коронарных артерий, остром инфаркте миокарда, тахиаритмиях и тиреотоксикозе.
В связи с этим в ряде клинических ситуаций стараются отдавать предпочтение комбинированным препаратам, не имеющим в своем составе деконгестантов (АнвиМакс, Фервекс, Гриппостад С), либо препаратам с минимальными дозировками фенилэфрина (Инфлюнет, Колдрекс).
Антигистаминные препараты
Включение антигистаминных компонентов в состав комбинированных средств для терапии ОРВИ обусловлено тем, что они «подсушивают» слизистые оболочки дыхательных путей, уменьшают проницаемость стенок сосудов полости носа, отек тканей. Все это облегчает самочувствие и, следовательно, улучшает качество жизни пациентов [13].
Однако нельзя не учитывать седативный эффект блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения. Он может оказаться нежелательным для водителей и других лиц, чьи профессиональные обязанности требуют повышенного внимания. Этот факт учтен в препарате АнвиМакс, где в состав включено антигистаминное средство лоратадин, практически не имеющее седативного и снотворного действия, действующее быстро и продолжительно. Выпускаются и препараты без антигистаминных компонентов, например Инфлюнет.
Ангиопротекторы и антиоксиданты
В последнее время в состав комбинированных средств для терапии ОРВИ стали включать компоненты, которые воздействуют на некоторые ключевые звенья патогенеза респираторных инфекций: антиоксиданты и ангиопротекторы.
Аскорбиновая кислота участвует в окислительно-восстановительных реакциях, обладает антиоксидантными свойствами. В результате нейтрализации свободных радикалов повышается неспецифическая защита организма от вирусной инфекции, усиливается выработка эндогенного интерферона, что весьма значимо при респираторных вирусных инфекциях. Аскорбиновая кислота также необходима для нормального протекания процессов регенерации, кроветворения, обеспечивает устойчивость к стрессу и оказывает благоприятное воздействие на иммунную систему в целом [14]. Суточная потребность в аскорбиновой кислоте значительно возрастет при заболевании ОРВИ и гриппом, поэтому необходимо адекватное пополнение ее запасов в организме.
Рутозид и глюконат кальция уменьшают проницаемость капилляров и, соответственно, отечность и воспаление. Также рутозид укрепляет сосудистую стенку, тормозит агрегацию и увеличивает степень деформации эритроцитов. Эти эффекты при ОРВИ весьма актуальны, учитывая мощное повреждающее воздействие вирусов на стенки периферических сосудов.
Янтарная кислота положительно влияет на свойства других компонентов комбинированного препарата: в сочетании с аскорбиновой кислотой и рутозидом она образует антиоксидантный комплекс, способствующий укреплению стенки сосудов. Это позволяет воздействовать на одно из главных звеньев в патогенезе осложнений гриппа и ОРВИ — повышение проницаемости сосудистой стенки. Кроме того, янтарная кислота обладает гепатопротекторным и антиоксидантным действием, активирует энергетические процессы в митохондриях и нормализует проницаемость клеточных мембран. Прием янтарной кислоты позволяет снизить дозировку фенилэфрина и парацетамола без потери их эффективности, оказывает стимулирующее и укрепляющее действие на иммунную систему, способствует уменьшению интоксикации [15]. Единственным препаратом на современном фармацевтическом рынке, включающим янтарную кислоту, является Инфлюнет.

Другие компоненты
В состав комбинированных средств для терапии ОРВИ нередко включают кофеин. Он усиливает анальгезирующую и антиэкссудативную активность парацетамола, воздействует на центры высшей нервной деятельности, устраняя утомление и повышая двигательную активность. Однако кофеин, как и другие ингибиторы фосфодиэстеразы, повышает сократительную активность миокарда и его потребность в кислороде, а также может вызывать излишнее возбуждение ЦНС, особенно в тех случаях, когда человек включает в рацион кофеинсодержащие напитки на основе колы, чай, кофе. В связи с этим рекомендуется с осторожностью принимать кофеинсодержащие средства при выраженной артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, повышенной возбудимости, нарушениях сна.

Оптимальная комбинация компонентов
Действие большинства компонентов комбинированных ЛС для лечения ОРВИ направлено на быстрое облегчение симптомов и воздействует на этапы воспалительной реакции, возникшей в результате репликации вирусов. Специфические противовирусные препараты обычно не входят в состав комбинированных средств. Исключение составляет препарат АнвиМакс, включающий римантадин, обладающий противовирусными свойствами. Противовирусный компонент, обладающий этиотропным действием, помогает остановить репликацию вируса и разорвать цепочку патологических реакций.
Особенностью комбинированного препарата АнвиМакс является то, что препарат, кроме формы саше, имеет и капсульную форму, где парацетамол, входящий в его состав, заключен в отдельную капсулу. Это дает возможность предотвратить нежелательные лекарственные взаимодействия между парацетамолом и римантадином, а также избирательно подходить к приему парацетамола. Его использование корректируют в соответствии с течением заболевания и в первую очередь с температурной реакцией. При этом дозировка парацетамола в препарате АнвиМакс соответствует современным рекомендациям и нормам безопасности, составляя 360 мг.
Таким образом, использование АнвиМакса в комплексной терапии имеет ряд преимуществ:
•    противовирусное действие римантадина в случае развития гриппа позволяет существенно сократить сроки заболевания и облегчить его течение;
•    за счет многокомпонентного состава препарат быстро и эффективно устраняет основные симптомы ОРВИ и гриппа;
•    оптимальная дозировка парацетамола и его выделение в отдельную капсулу (у препарата АнвиМакс капсулы №20) снижают риск нежелательных реакций, связанных с использованием антипиретиков;
•    препарат оказывает противоаллергическое действие;
•    наличие ангиопротекторных и антиоксидантных компонентов способствует уменьшению проницаемости сосудистой стенки, что облегчает течение заболевания и снижает риск осложнений.
Литература


1.    Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. Под ред. О.И. Киселева и др. СПб.: Боргес, 2003.

2.    Онищенко Г.Г. Эпидемическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по её стабилизации. М., 2002. С. 24-25.

3.    Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Гуревич К.Г. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых при ОРВИ и гриппе. РМЖ, 2004, 12 (2): 80.

4.    Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И. [и др.] Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

5.    Keynan Y, Card CM, Mc Laren PJ et al. The role of regulatory T cells in chronic and acute viral infections. Clin. Infect. Dis., 2008, 46 (7): 1046-1052.

6.    Бартлетт Д. Инфекции дыхательных путей. СПб.: Бином – Невский диалект, 2000.

7.    Садовникова И.И. Некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения ОРВИ. РМЖ, 2005, 13 (21 (245)): 1397-1399.

8.    Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. М., 2001.

9.    Малеев В.В. Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа. Клиническая фармакология и терапия, 2007, 1: 1-6.

10.    Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother., 2010, Mar, 44 (3): 489-506.

11.    Clark R, Fisher JE et al. Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. BMC Clin Pharmacol., 2012, 12: 11.

12.    Taverner D, Latte J, Draper M. Nasal decongestants for the common cold. Cochrane Database, Syst Rev., 2004, (3). CD001953.

13.    Muether PS, Gwaltney JM. Variant effect of first- and second-generation antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold. J. of Clinical Infectious Diseases, 2001, 33: 1483-1488.

14.    Maggini S. Essential Role of Vitamin C and Zinc in Child Immunity and Health. J. Internat. Med. Research., 2010, 38: 386-414.

15.    Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния резистентности организма. СПб.: Лань, 1998.