Журнал "Медицинский совет" №9/2020


DOI: 10.21518/2079-701X-2020-9-121-126
Молекулярно-направленная терапия диссеминированного рака шейки матки: настоящее и будущее - «Кардиология»
 А.А. Румянцев, ORCID: 0000-0003-4443-9974, e-mail: alexeymma@gmail.com, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
Рак шейки матки (РШМ) – один из лидеров по смертности от онкогинекологических заболеваний. Заболеваемость и смертность от него в последние 10 лет находятся на стабильно высоком уровне. В течение длительного времени единственным вариантом лечения распространенного и/или рецидивирующего РШМ была цитотоксическая химиотерапия, но ее результаты оставались крайне неудовлетворительными, а показатель 5-летней общей выживаемости больных составлял около 12%. Данная статья посвящена обзору современных возможностей таргетной и иммунотерапии метастатического и/или рецидивирующего РШМ. С учетом исторической ретроспективы рассмотрены данные последних исследований эффективности применения антиангиогенной терапии: проведен подробный анализ результатов исследования III фазы GOG-240, рассмотрены ключевые эффекты использования бевацизумаба в качестве первоначальной опции терапии РШМ. Изучены данные современной литературы в области иммунотерапии с использованием ингибиторов сигнального пути PD-1/PD-L1 при метастатическом РШМ. Установлено, что у значительного количества пациенток (34–95%) наблюдается повышенная экспрессия PD-L1 в опухолевой ткани, а у 3–6% больных выявляется высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI) в опухоли, что открывает возможности для проведения иммунотерапии при данном заболевании. Проведен обзор проводимых в настоящее время клинических исследований, посвященных применению таргетной и иммунотерапии диссеминированного РШМ, оценены перспективы изменения «ландшафта» лечения этого заболевания. Приведен клинический случай и на его примере рассмотрены возможности современной таргетной и иммунотерапии метастатического РШМ, которые позволили обеспечить длительную выживаемость больной с исходно неблагоприятным прогнозом.
Для цитирования: Румянцев А.А. Молекулярно-направленная терапия диссеминированного рака шейки матки: настоящее и будущее. Медицинский Совет. 2020;(9):121-126. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-121-126
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Molecular-guided therapy for disseminated cervical cancer: present and future

 Alexey А. Rumyantsev, ORCID: 0000-0003-4443-9974, e-mail: alexeymma@gmail.com, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Сervical cancer is recognized as one of the leaders in mortality from gynecological oncological diseases. The incidence and mortality from cervical cancer over the past 10 years remained at a consistently high level. For a long time, the only treatment option for metastatic and/or recurrent cervical cancer was cytotoxic chemotherapy, but its results remained extremely unsatisfactory: the 5-year overall survival rate was about 12%. This article is devoted to a review of the current possibilities of targeted and immunotherapy of metastatic and/or recurrent cervical cancer. We reviewed the most recent studies in the field of the effectiveness of antiangiogenic therapy including a critical and detailed analysis of the results of the GOG-240 phase III study. The data of modern literature in the field of immunotherapy using PD-1 / PD-L1 signaling pathway inhibitors in metastatic cervical cancer has been studied. It was found that a significant number of patients (34-95%) showed increased expression of PD-L1 in the tumor tissue, and 3-6% of patients showed a high level of microsatellite instability (MSI) in the tumor, which reveals the possibility of immunotherapy for this disease. We also conducted a review of ongoing clinical studies on the use of targeted and immunotherapy of advanced cervical cancer and the prospects for changing the “landscape” of treatment for this disease were assessed. On the example of a clinical case of treatment of a real patient, the possibilities of modern targeted and immunotherapy of metastatic cancer of the cervix uteri were analyzed, which gave a possibility to ensure long-term survival for the patient with an initially poor prognosis.
For citation: Rumyantsev A.А. Molecular-guided therapy for disseminated cervical cancer: present and future. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(9):121-126. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-121-126
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest. 

Загрузить файл в формате PDF



Список литературы



  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 250 с. Режим доступа: https://oncologyassociation.ru/files/medstat/2018.pdf. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. (eds.). Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Moscow: P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Center - branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health of Russia; 2019. 250 p. (In Russ.) Available at: https://oncology-association.ru/files/medstat/2018.pdf.
  3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 236 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/files/medstat/sostoyanie_2018.pdf. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. State of cancer care for the population of Russia in 2018. Moscow: P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Center - branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health of Russia; 2019. 236 р. (In Russ.) Available at: https://oncology-association.ru/files/medstat/sostoyanie_2018.pdf.

  4. Gardner A.B., Charo L.M., Mann A.K., Kapp D.S., Eskander R.N., Chan J.K. Ovarian, uterine, and cervical cancer patients with distant metastases at diagnosis: most common locations and outcomes. Clin Exp Metastasis. 2020;37(1):107-113. https://doi.org/10.1007/s10585-019-10007-0.
  5. Eskander R.N., Tewari K.S. Development of bevacizumab in advanced cervical cancer: pharmacodynamic modeling, survival impact and toxicology. Future Oncol. 2015;11(6):909-922. https://doi.org/10.2217/fon.14.276.
  6. Thigpen T., Shingleton H., Homesley H., Lagasse L., Blessing J. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: A phase ii study of the gynecologic oncology group. Cancer. 1981;48(4):899-903. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19810815)48:4<899::AID-CNCR2820480406>3.0.CO;2-6.
  7. Moore D.H., Blessing J.A., McQuellon R.P., Thaler H.T., Cella D., Benda J. et al. Phase III Study of Cisplatin With or Without Paclitaxel in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2004;22(15):3113-3119. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.04.170.
  8. Long H.J., Bundy B.N., Grendys E.C., Benda J.A., McMeekin D.S., Sorosky J. et al. Randomized Phase III Trial of Cisplatin With or Without Topotecan in Carcinoma of the Uterine Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(21):4626-4633. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.10.021.
  9. Monk B.J., Sill M.W., McMeekin D.S., Cohn D.E., Ramondetta L.M., Boardman C.H. et al. Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(28):4649-4655. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.21.8909.
  10. Lorusso D., Petrelli F., Coinu A., Raspagliesi F., Barni S. A systematic review comparing cisplatin and carboplatin plus paclitaxel-based chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer. Gynecol Oncol. 2014;133(1):117-123. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.01.042.
  11. Eskander R.N., Tewari K.S. Targeting angiogenesis in advanced cervical cancer. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(6):280-292. https://doi.org/10.1177/1758834014543794.
  12. López-Ocejo O., Viloria-Petit A., Bequet-Romero M., Mukhopadhyay D., Rak J., Kerbel R.S. Oncogenes and tumor angiogenesis: the HPV-16 E6 oncoprotein activates the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene promoter in a p53 independent manner. Oncogene. 2000;19(40):4611-4620. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203817.
  13. Toussaint-Smith E., Donner D.B., Roman A. Expression of human papillomavirus type 16 E6 and E7 oncoproteins in primary foreskin keratinocytes is sufficient to alter the expression of angiogenic factors. Oncogene. 2004;23(17):2988-2995. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1207442.
  14. Cooper R., Wilks D., Logue J., Davidson S., Hunter R., Roberts S. et al. High Tumor Agniogenesis Is Associated with Poorer Survival in Carcinoma of the Cervix Treated with Radiotherapy. Clin Cancer Res. 1998;4:2795-2800.
  15. Gasinska A., Urbanski K., Adamczyk A., Pudelek J., Lind B.K., Brahme A. Prognostic Significance of Intratumour Microvessel Density and Haemoglobin Level in Carcinoma of the Uterine Cervix. Acta Oncol. 2002;41(5):437-443. https://doi.org/10.1080/028418602320405023.
  16. Monk B.J., Sill M.W., Burger R.A., Gray H.J., Buekers T.E., Roman L.D. Phase II Trial of Bevacizumab in the Treatment of Persistent or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.18.9043.
  17. Coleman R.L., Brady M.F., Herzog T.J., Sabbatini P., Armstrong D.K., Walker J.L. et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/ Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):779-791. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30279-6.
  18. Tewari K.S., Sill M.W., Long H.J., Penson R.T., Huang H., Ramondetta L.M. et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N Engl J Med. 2014;370(8):734-743. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1309748.
  19. Enwere E.K., Kornaga E.N., Dean M., Koulis T.A., Phan T., Kalantarian M. et al. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer. Mod Pathol. 2017;30(4):577-586. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.221.
  20. Mezache L., Paniccia B., Nyinawabera A., Nuovo G.J. Enhanced expression of PD L1 in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancers. Mod Pathol. 2015;28(12):1594-1602. https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.108.
  21. Howitt B.E., Sun H.H., Roemer M.G.M., Kelley A., Chapuy B., Aviki E. et al. Genetic Basis for PD-L1 Expression in Squamous Cell Carcinomas of the Cervix and Vulva. JAMA Oncol. 2016;2(4):518-522. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.6326.
  22. Reddy O.L., Shintaku P.I., Moatamed N.A. Programmed death-ligand 1 (PDL1) is expressed in a significant number of the uterine cervical carcinomas. Diagn Pathol. 2017;12(1). https://doi.org/10.1186/s13000-017-0631-6.
  23. Feng Y., Ji W., Yue N., Huang Y., Ma X. The relationship between the PD-1/PD-L1 pathway and DNA mismatch repair in cervical cancer and its clinical significance. Cancer Manag Res. 2018;10:105-113. https://doi.org/10.2147/CMAR.S152232.
  24. Chung H.C., Ros W., Delord J.-P., Perets R., Italiano A., Shapira-Frommer R. et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470-1478. https://doi.org/10.1200/JCO.18.01265.
  25. Gu X., Dong M., Liu Z., Mi Y., Yang J., Zhang Z. et al. Elevated PD-L1 expression predicts poor survival outcomes in patients with cervical cancer. Cancer Cell Int. 2019;19(1). 10.1186/s12935-019-0861-7.
  26. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232-1243. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz116.

  27. Bonneville R., Krook M.A., Kautto E.A., Miya J., Wing M.R., Chen H.-Z. et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;(1):1-15. https://doi.org/10.1200/PO.17.00073.
  28. Marabelle A., Le D.T., Ascierto P.A., Di Giacomo A.M., De Jesus-Acosta A., Delord J.-P. et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02105.
  29. Tewari K.S., Sill M.W., Monk B.J., Penson R.T., Long H.J., Poveda A. et al. Prospective Validation of Pooled Prognostic Factors in Women with Advanced Cervical Cancer Treated with Chemotherapy with/without Bevacizumab: NRG Oncology/GOG Study. Clin Cancer Res. 2015;21(24):5480-5487. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-1346.
  30. Moore D.H., Tian C., Monk B.J., Long H.J., Omura G.A., Bloss J.D. Prognostic factors for response to cisplatin-based chemotherapy in advanced cervical carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol. 2010;116(1):44-49. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2009.09.006.


Журнал